【正文】 染色質(zhì)化學(xué)修飾與基因表達(dá) 核染色質(zhì)化學(xué)修飾是指其組成（DNA、RNA、組蛋白和非組蛋白）分子加入/去除某個化學(xué)基團(tuán)的反應(yīng)。核小體：是真核染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，包含核心顆粒、接頭DNA和組蛋白H1以及非組蛋白。重建復(fù)合物：為多蛋白巨型分子，分離純化時輔基或結(jié)合的蛋白質(zhì)共沉淀；具解旋酶基序或結(jié)構(gòu)域，能直接在DNA模板區(qū)引入負(fù)超螺旋，對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)極具影響；有ATP依賴性ATPase活性，靠ATP供能而調(diào)節(jié)核小體結(jié)構(gòu)；有些亞基具有組蛋白修飾酶活性，體外促核小體重定位或解體。常染色質(zhì) 堿性染料著色淺而均一，DNA復(fù)制較早，對核酸酶敏感，富含基因、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白和乙酰組蛋白，核小體陣列不規(guī)則，壓縮程度低。它是不符合孟德爾遺傳規(guī)律的遺傳。第九章 染色質(zhì)與基因表達(dá)調(diào)控表觀遺傳學(xué)：是研究表觀遺傳變異的遺傳學(xué)分支學(xué)科。miRNA 是在真核生物中發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性的具有調(diào)控功能的非編碼RNA，其大小長約20~25個核苷酸。但由于Lp(a)的分子結(jié)構(gòu)與纖溶酶原極為相似，因此它能與纖溶酶原競爭纖溶酶原受體，從而抑制血栓的溶解，促進(jìn)血栓的形成。Lp(a)的組成 1. 脂質(zhì) 成分與LDL相似 含量:TG高于LDL，(a) 以二硫鍵相連Lp(a)致As的機(jī)制 Lp(a)與纖溶酶原結(jié)構(gòu)同源 1. Lp(a)與纖溶酶原競爭底物的結(jié)合部位 Lp(a)中的apo(a) 與纖溶酶原競爭同一底物纖維蛋白或纖維蛋白原，但由于apo(a)不具備酶的活性，導(dǎo)致其不能溶解或分解與其結(jié)合的纖維蛋白，相反它還促進(jìn)或有利于纖維蛋白沉著于血管壁，參與血栓形成，繼而啟動As的發(fā)生和發(fā)展。巨噬細(xì)胞吞噬了大量的OxLDL后就衍變成泡沫細(xì)胞，巨噬細(xì)胞或泡沫細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)飽和后, 無論破裂與否, 都可釋放大量的活性物質(zhì), 加速病變的進(jìn)展。但是, 在動脈樣硬化的早期階段, 內(nèi)皮細(xì)胞對LDL的輕度氧化可能是至關(guān)重要的。 二是經(jīng)過非受體途徑被動性進(jìn)入, 如在嚴(yán)重內(nèi)皮損傷時。oxLDL引起動脈粥樣硬化的機(jī)理：沉積在動脈粥樣斑塊上的脂質(zhì)是來源于血漿中低密度脂蛋白(LDL)。即單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞清除。LDL在內(nèi)小體的酸性環(huán)境中與LDL受體分離1. 含受體部分的小泡成再循環(huán)小泡，又回到細(xì)胞表面—— LDL受體的再循環(huán)途徑2. LDL被運(yùn)送到溶酶體，并被溶酶體內(nèi)的酶類分解，載脂蛋白（主要為apoB100）降解成氨基酸，膽固醇酯則被酸性酯酶水解為游離膽固醇。,如Megalin ，如LRP、VLDLR 及apoER2。HDL被認(rèn)為是一種抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,是冠心病的保護(hù)因子。LDL是首要的致AS因子。載脂蛋白、磷脂及膽固醇等兼性分子以單分子層借助其非極性的疏水基團(tuán)與內(nèi)核相連，而極性的親水基團(tuán)位于表面.脂蛋白的臨床意義:CM可能與AS有關(guān)。實(shí)際上是膽固醇逆轉(zhuǎn)（RCT），RCT促進(jìn)組織細(xì)胞內(nèi)膽固醇的清除，維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇量的相對衡定，從而限制動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，起到抗動脈粥樣硬化作用。肝合成的新生HDL以磷脂和ApoAⅠ為主。 Lp(a): 脂質(zhì)成分類似于LDL,但多含一分子apo(a),直接由肝臟產(chǎn)生,不能轉(zhuǎn)化為其他種類的脂蛋白.HDL：顆粒最小,蛋白質(zhì)含量最多，所以為動脈硬化預(yù)防因子。LDL的降解是經(jīng)LDL受體途徑進(jìn)行代謝， 當(dāng)?shù)兔芏戎鞍走^量時，它攜帶的膽固醇便積存在動脈壁上，久了容易引起動脈硬化。 IDL：VLDL向LDL轉(zhuǎn)化過程中的中間產(chǎn)物，與VLDL相比，Ch含量已明顯增加,apoB100,apoC.含膽固醇及其酯最多，幾乎只含apo B100. LDL:是富含膽固醇的脂蛋白，其膽固醇主要來自從CE轉(zhuǎn)運(yùn)的高密度脂蛋白中的膽固醇。這類脂蛋白由于攜帶膽固醇數(shù)量相對較少，且它們的顆粒相對較大，不易透過血管內(nèi)膜，因此，正常的極低密度脂蛋白沒有致動脈硬化作用，像乳糜微粒一樣也不是冠心病的主要危險(xiǎn)因素，極低密度脂蛋白代謝產(chǎn)生的中密度脂蛋白具有致動脈硬化作用。正常人血漿中的乳糜微?？崭?2小時后就被完全清除，不是動脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，但容易誘發(fā)胰腺炎.VLDL：含TG也多，但蛋白質(zhì)含量高于CM，主要為apo B100. 是運(yùn)輸內(nèi)源性甘油三酯的主要形式。脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白apolipoprotein。血漿中血脂與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白lipoprotein的形式進(jìn)行運(yùn)輸。蛋白聚糖：蛋白質(zhì)與糖類構(gòu)成的共價(jià)復(fù)合物，含糖類較多，含糖量一般為50%~90%。分子病　結(jié)構(gòu)異常（鐮刀狀細(xì)胞貧血）。復(fù)性：將蛋白質(zhì)從結(jié)構(gòu)不規(guī)則、無活性的狀態(tài)，恢復(fù)到有唯一立體結(jié)構(gòu)、有生物活性的狀態(tài)的過程。四級結(jié)構(gòu)：多亞基蛋白的各亞基的相對空間排布及亞基間的相互作用，維系力主要是疏水作用力、氫鍵和離子鍵等次級鍵。結(jié)構(gòu)域：超二級結(jié)構(gòu)進(jìn)一步組合折疊成半獨(dú)立緊密的球狀 類型：1,平行α/β型 2,反平行β型 3,全α型 4,小的不規(guī)則結(jié)構(gòu) 三級結(jié)構(gòu)：在二級結(jié)構(gòu)，超二級結(jié)構(gòu)及結(jié)構(gòu)域基礎(chǔ)上，一級結(jié)構(gòu)相隔較遠(yuǎn)的氨基酸殘基以次級鍵相連，盤旋折疊成球狀，形成包括主鏈和側(cè)鏈在內(nèi)所有原子和基團(tuán)的特定空間排布。αα(EF hand。二級結(jié)構(gòu)與一級結(jié)構(gòu)的關(guān)系：各種氨基酸殘基在不同的二級結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)的頻率不同 a. 形成α螺旋能力強(qiáng)的氨基酸有：Glu、Met、Ala、Leu b. 形成β折疊能力強(qiáng)的氨基酸有：Val、Ile、Tyrc. 形成β轉(zhuǎn)角能力強(qiáng)的氨基酸有：Pro、 Gly、Asn、Asp、Ser；此外，多肽鏈中若存在連續(xù)酸性或堿性的氨基酸殘基時，因同電相斥也影響構(gòu)象的形成，所以，多肽鏈的R側(cè)鏈的位置、大小、極性、荷電情況等，最終決定蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)的形成。二面角(構(gòu)象角) 連結(jié)兩個相鄰肽平面的Cα產(chǎn)生的角。 一級結(jié)構(gòu) ：指多肽鏈中氨基酸的排列順序。 構(gòu)象(conformation)：指構(gòu)成分子的原子和基團(tuán)因?yàn)榛瘜W(xué)鍵的旋轉(zhuǎn)而形成在三維空間上不同的排布、走向。第一章 蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能構(gòu)型：指在立體異構(gòu)體中取代原子或基團(tuán)在空間的取向。構(gòu)型的改變涉及共價(jià)鍵的破裂和重建。構(gòu)象的改變不涉及共價(jià)鍵的破裂，僅涉及氫鍵、疏水鍵等次級鍵的變化。穩(wěn)定因素：肽鍵二級結(jié)構(gòu)：多肽鏈的某一段肽鏈中，鄰近氨基酸殘基之間，通過氫鍵形成的有規(guī)則重復(fù)的（α螺旋和β折疊）、部分有規(guī)則的（β轉(zhuǎn)角和Ω環(huán)）或無序結(jié)構(gòu)的一種局部構(gòu)象。二面角決定了兩個相鄰肽平面的空間相對位置。超二級結(jié)構(gòu)：相鄰的幾個二級結(jié)構(gòu)相互作用形成有規(guī)則的組合體，是特殊的序列或結(jié)構(gòu)的基本組成單元，又稱為基序或模體。Leucine zipper)ββ、βαβ。穩(wěn)定因素：側(cè)鏈R基團(tuán)之間相互作用形成的各種非共價(jià)鍵，包括疏水鍵、氫鍵、離子鍵和范德華力等。HB變性（denaturation）：物理化學(xué)因素使蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)變化,生物學(xué)功能降低或喪失，其實(shí)質(zhì)是破壞維系蛋白質(zhì)空間構(gòu)象的次級鍵，但不涉及肽鍵的斷裂。同源蛋白質(zhì)（homologus protein）執(zhí)行同一種功能的蛋白質(zhì)在進(jìn)化過程中可能來自同一祖先。 分子減少或缺失（蠶豆病）構(gòu)象病　折疊錯誤導(dǎo)至功能改變酵母雙雜交系統(tǒng) 其原理是當(dāng)靶蛋白和誘餌蛋白特異結(jié)合后，誘餌蛋白結(jié)合于報(bào)道基因的啟動子，啟動報(bào)道基因在酵母細(xì)胞內(nèi)的表達(dá).第二章 糖蛋白、蛋白聚糖及脂蛋白糖蛋白：蛋白質(zhì)與糖類構(gòu)成的共價(jià)復(fù)合物，含糖類較少，含糖量一般為2%~50%。血脂：血漿中所含脂類統(tǒng)稱血脂，包括甘油三酯TG,磷脂PL,膽固醇Ch及游離脂酸FFA。分為：CM,VLDL,IDL,LDL,HDL。CM：來源于食物脂肪，顆粒最大，密度最低，含TG最多，蛋白質(zhì)含量最少，主要為apo B48. 主要含有外源性甘油三酯，是運(yùn)輸外源性甘油三酯及膽固醇的主要形式。正常人極低密度脂蛋白大部分代謝變成低密度脂蛋白。VLDL在肝臟合成，利用來自脂庫的脂肪酸作為合成材料，其中膽固醇來自CM殘粒及肝自身合成的部分。目前認(rèn)為血漿中LDL的來源有兩條途徑：①主要途徑是由VLDL異化代謝轉(zhuǎn)變而來；②次要途徑是肝合成后直接分泌到血液中。因此低密度脂蛋白被稱為“壞的膽固醇”。HDL主要由肝和小腸合成。HDL可將蓄積于末梢組織的游離膽固醇與血液循環(huán)中脂蛋白或與某些大分子結(jié)合而運(yùn)送到各組織細(xì)胞，主要是肝臟。脂蛋白結(jié)構(gòu):甘油三酯及膽固醇酯構(gòu)成內(nèi)核。VLDL水平升高是CHD的危險(xiǎn)因子IDL一直被認(rèn)為具有致AS作用。經(jīng)過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL, 具有更強(qiáng)的致AS作用。脂蛋白受體：一類位于細(xì)胞膜上的糖蛋白，它們能以高親和性的方式與其相應(yīng)的脂蛋白配體相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞對脂蛋白的攝取和代謝，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)血漿脂蛋白和血脂的水平。LDL受體家族、清道夫受體家族、脂解激活受體。 LDL受體的功能 ：1結(jié)合LDL或其它含apoB100或apoE的脂蛋白，內(nèi)吞入細(xì)胞以獲得脂類，主要為膽固醇2 50% ，并能在CM代謝中發(fā)揮作用 LDL R VLDLR 3 LDL receptor related protein (LRP) R2血漿中的LDL還可被修飾，修飾的LDL如氧化修飾LDL (oxLDL)可被清除細(xì)胞。這兩類細(xì)胞膜表面具有清道夫受體(scavenger receptor, SR)，攝取清除血漿中的修飾LDL。膽固醇及其酯在血管壁內(nèi)的聚集很可能與兩條途徑有關(guān): 一是依靠內(nèi)皮細(xì)胞(和血管壁內(nèi)的其他細(xì)胞)膜上的特異性受體進(jìn)行的主動攝取。血管壁內(nèi)和動脈粥樣硬化損傷處的所有主要細(xì)胞都能氧化LDL, 產(chǎn)生氧化型LDL(OxLDL)。輕度氧化的LDL或微小修飾的LDL(mmLDL)在引起單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞聚集方面具有啟動因子的作用。泡沫細(xì)胞逐漸增多并融合，形成脂質(zhì)條紋，繼而發(fā)展為成熟的粥樣斑塊。2. Lp(a)競爭性抑制纖溶酶原與細(xì)胞纖溶酶原受體的結(jié)合 纖溶酶原受體的主要作用是加速纖溶酶原的活化，促進(jìn)血栓的溶解，保護(hù)纖溶酶不被抑制。 非編碼RNA（NonCoding RNA），指的是不被翻譯成蛋白質(zhì)的RNA，如tRNA, rRNA等，這些RNA不被翻譯成蛋白質(zhì)，但是其中有一些會參與蛋白質(zhì)翻譯過程。成熟的miRNAs是由較長的初級轉(zhuǎn)錄物經(jīng)過一系列核酸酶的剪切加工而產(chǎn)生的，隨后組裝進(jìn)RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體，通過堿基互補(bǔ)配對的方式識別靶mRNA，并根據(jù)互補(bǔ)程度的不同指導(dǎo)沉默復(fù)合體降解靶mRNA或者阻遏靶mRNA的翻譯。表觀遺傳變異是指，在基因的DNA序列沒有發(fā)生改變的情況下，基因功能發(fā)生了可遺傳的變化，并最終導(dǎo)致了表型的變化。表觀遺傳學(xué)的意義：DNA或相關(guān)蛋白的修飾，而不是DNA序列的變化來決定表型。異染色質(zhì) 堿性染料著色深而不均，DNA復(fù)制晚而慢，對核酸酶不敏感，所含基因、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白甚少，富含高度重復(fù)序列，核小體陣列規(guī)則，高度壓縮。無論基因復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，均需染色質(zhì)重建復(fù)合物不斷沿著核小體DNA滑動，實(shí)施其對核小體減壓縮/壓縮和靶基因DNA元件開/關(guān)的調(diào)控，以應(yīng)答內(nèi)外環(huán)境各種信號及其需求。組蛋白密碼：核小體核心組蛋白N端尾區(qū)，具細(xì)胞信息潛在的儲存功能，是提供表型遺傳信息的豐富來源，此信息可傳遞至子代；尾區(qū)位點(diǎn)修飾及其組合，構(gòu)成一套限定染色質(zhì)局部轉(zhuǎn)錄狀態(tài)的密碼。，甲基化促使基因沉默，對胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖和分化、基因表達(dá)等調(diào)節(jié)，表型遺傳和腫瘤發(fā)生都具有十分重要的意義。，甲基化——促進(jìn)異染色質(zhì)的形成。、DNA定位、轉(zhuǎn)錄激活/阻遏、降解/穩(wěn)定等。順式作用元件：凡能激活/阻遏基因轉(zhuǎn)錄的DNA序列。 增強(qiáng)子：能加強(qiáng)其上游或下游基因轉(zhuǎn)錄的DNA序列。 沉默子：能抑制上游或下游基因轉(zhuǎn)錄的DNA序列。反式作用因子：凡直接或間接與順式作用元件相互作用并影響基因表達(dá)的調(diào)節(jié)蛋白。第六章 細(xì)胞信號傳遞細(xì)胞信號傳遞：信息物質(zhì)（分子）通過一系列中間環(huán)節(jié)把信號傳遞到靶細(xì)胞內(nèi)，使靶細(xì)胞產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞信號傳遞的基本過程：特定細(xì)胞合成并分泌信號分子——信號分子通過擴(kuò)散或血循環(huán)到達(dá)靶細(xì)胞——靶細(xì)胞的受體識別并結(jié)合信號——通過一系列的化學(xué)反應(yīng)將信號傳遞到靶細(xì)胞內(nèi)——生物學(xué)效應(yīng)細(xì)胞間的信號分子，又稱第一信使，細(xì)胞分泌的具有調(diào)節(jié)靶細(xì)胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)。受體(Recepto