【正文】 酯(DMC)16mmol ，碳酸鉀 ，聚乙二醇 4000 ,置于耐高壓試管中，氮氣保護。 反應物加入完畢后，把高壓試管密封緊，放入 180℃的油浴鍋內(nèi)反應 20h。用電子天平分別稱量50mmol%的 和 K4[Fe(CN)6] 加入到試管內(nèi)，盡量不要沾壁。 對異丁基芐氯合成對異丁基苯乙腈表 243 對異丁基芐氯合成對異丁基苯乙 腈Cl CNCuI,甲 苯K4Fe(CN)6底物 CuI K4[Fe(CN)6] N2 甲苯 溫度 時間對異丁基苯乙腈 1mmol 50% 50%保護 180℃ 20h操作程序：將一個干凈的磁子放入高壓試管中，在磁力攪拌器上驗證一下是否轉(zhuǎn)動正常。用二氯甲烷萃取 2 次，合并二氯甲烷萃取液，用無水硫酸鈉干燥，靜置，濾除硫酸鈉，蒸出二氯甲烷后，得到淺黃色的液體。 167。在通風櫥內(nèi)萃取 3 次后，將所有二氯甲烷相收集在錐形瓶中，用無水硫酸鈉干燥約 20 min(注意：①因為水在上層，干燥過程中應間隔搖動幾次以使水充分除去；②當有粉末狀無水 Na2SO4 存在時，表明干燥過程已經(jīng)完成)。打開三口燒瓶將反應后的混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗，并用適量的二氯甲烷沖洗燒瓶內(nèi)部，倒入分液漏斗，在通風櫥內(nèi)萃取，靜置分層，將下層二氯甲烷層分入錐形瓶。 實驗過程167。密封，即所需的 TBAF 溶液。在圓底燒瓶內(nèi)放入一個較大的磁子，加快其溶解。(TBAF)的配置1mol/L 的 TBAF 即加入 1L 的四氫呋喃則需要 1mol 的四丁基氟化銨。添加 300 mL 甲苯后，加入兩粒二苯甲酮，回流。在氮氣保護下減壓蒸餾出 NMP，裝入試劑瓶中，密封備用。烘干過程中粉末顏色由黃色變?yōu)榈S色。3H2O 的預處理將 K4[Fe(CN)6] 實驗儀器表 23 實驗儀器儀器名稱 規(guī)格 數(shù)量溫度計 0200 ℃ 5容量瓶 50 Ml 5油浴鍋 2分液漏斗 60 Ml 2恒壓漏斗 100Ml ２微量注射器 1 Ml 4錐形瓶 50Ml 4圓底燒瓶. 100 Ml. 2.錐形瓶 250 Ml 2燒杯 50 Ml 2厚壁耐壓瓶 50 Ml 4鐵架臺 ２167。 實驗設(shè)備與儀器167。第 2 章 實驗部分167。為該合成方法的穩(wěn)定運行提供了充分的保障。1,2轉(zhuǎn)位重排法雖也為 4 步反應，但每步收率高，安全性好、重排催化劑價廉易得且無毒。綜合分析以上不同的丁藝路線，認為仍以 l,2轉(zhuǎn)位重排法比較適合國內(nèi)生產(chǎn)。反應式如下：對異丁基苯乙酮與硫葉立德(由二甲硫醚與硫二甲酯反應制得)反應得 2(對異丁基苯基)1， 2環(huán)氧丙烷，然后以無水氯化鋅或無水氯化錫催化重排得 2(對異丁基苯基) 丙醛。167。姜標等報道了上述反應的前體化合物 2芳基乳酸酯的制備方法 [11]。作者主要研究了手性配體和催化劑的制備、催化劑的回收、氫氣壓力、溶劑、添加磷酸和反應溫度等對反應產(chǎn)物光學純度的影響。 烯烴催化加氫法Chan 和 Pai 報道了利用手性配體的釘配合物催化 2－(6－甲氧基－2－萘基)丙烯酸的加氫制備萘普生，對映體過量(ee)達 96％ [10]。羰基化使用的催化劑如 PdCl2(PPh3)2，羰基化反應轉(zhuǎn)化率較高，但布洛芬的選擇性最高僅有 74％，主要副產(chǎn)物為異構(gòu)體和聚合的重組分。Elango 報道了以鈀為催化劑的酸性水溶液中的羰基化反應，同時還報道了異丁苯與乙醛和氯化氫進行氯乙基化反應生成 1對異丁基苯基1 氯乙烷的詳細操作 【9】 。 鹵代烴羰基化法肉代烴羰基化法以 1－對異丁基苯基－1－氯乙烷為原料，經(jīng)與 CO 在催化劑和堿性條件下羰基化生成產(chǎn)物，反應式如下：　 該方法在上世紀 80 年代即有報道，催化劑一般為鈷或鈀的化合物，溶劑為醇類。例如，在相同條件下，1：1 的 Ph3P 和 Ph3PO 與氯化鈀合用時效果較佳，不僅反應速率快，轉(zhuǎn)化率高，而且?guī)缀鯖]有異構(gòu)體 3－(4－異丁基苯基)丙酸的產(chǎn)生。也有報道以鈀和銅共催化同時需要氧氣共存．還有報道鈀催化劑與膦配體共同完成上述羰基化反應。167。此前文獻報道所用催化劑為 Pd(PPh3)2Cl PdCl2 或 Pd(0Ac)2和過量膦配體，反應速率低，選擇性差。例如，乙酰氯和異丁苯冷至一 30℃以下，少量多批加入無水三氯化鋁，保持一 30℃以下加料和反應，冰解后產(chǎn)物的 GC 分析顯示各物質(zhì)的質(zhì)量分數(shù)分別為：對異丁基%，間位異構(gòu)體 %，其它高沸雜質(zhì) %。 醇羰基化法醇羰基化法即 BHC 法，由美國 HoechstCelanese 公司與 Boots 公司聯(lián)合開發(fā)的以異丁苯為原料，與乙酰氯的傅克酰化、催化加氫還原和催化羰基化 3 步反應制得布洛芬，為目前最先進的工藝路線，為國外多數(shù)廠家所采用。存在著原料消耗大，成本高，收率低，三廢等缺點，不能體現(xiàn)綠色化學的宗旨。③酰化時以石油醚作溶劑，損耗大，副產(chǎn)物多，安全性不高。該合成路線是目前國內(nèi)較為成熟的適合工業(yè)生產(chǎn)的方法，但是存在著以下幾個問題：①合成步驟較多，分 4 步進行。反應式為： 李興泰等對傅克酰化進行了研究，以無水三氯化鋁與 2 一氯丙酰氯在無溶劑條件下 20~40℃反應產(chǎn)生活性絡(luò)合物，然后 15～30℃滴加異丁苯進行?；磻Y(jié)束再加人石油醚，便于分層、水洗及下一步縮酮時帶水。 轉(zhuǎn)位重排法芳基 l，2 一轉(zhuǎn)位重排法是目前國內(nèi)廠家普遍采用的一種合成方法，它以異丁苯為原料。布洛芬的合成有多種方法，但目前已實現(xiàn)工業(yè)化的僅有Boots 法和 BHC 法。醇羰基化法即 BHC 法，以異丁苯為原料。其中芳基 l，2 一轉(zhuǎn)位重排法是目前國內(nèi)廠家普遍采用的一種合成方法，它以異丁苯為原料。此后十余年來，相繼報道了許多有意義的合成方法。并提供樣品進行了藥理臨床研究。167。但是在 EDA/ Cu(OAc)2H2O 或 EDA/Cu(BF4)26H2O 催化體系效果最好，在溴苯的氰基化反應中最高能達到 89％的產(chǎn)率。 銅催化腈化反應據(jù)我們所知，以銅化合物為催化劑、K 4[Fe(CN)6]為氰化試劑的溴苯的氰基化反應是由 Beller 等首次報到的 [58]。因此，在生成布洛芬的反應中，銅作催化劑的優(yōu)劣，還在進一步的探討中 [4]。從經(jīng)濟學的角度來說，更有利于實現(xiàn)工業(yè)化。芳香碘化物一般比對應的氯化物和碘化物活潑，因此，碘化亞銅可以催化一系列鹵代烴參與的偶聯(lián)反應，例如 Heck 反應、Stille 反應、 Suzuki 反應及 Ullmann 反應。 在 1,2或 1,3二胺配體存在下，碘化亞銅可以催化溴代芳烴、溴代雜環(huán)化合物和乙烯基溴轉(zhuǎn)化為相應碘化物的反應。 自 然 界 中 以 碘 銅 礦 形 式 存 在 。 溶于 濃 硫 酸 和 鹽 酸 ， 亦 溶 于 氨 水 、 碘 化 鉀 、 氰 化 鉀 溶 液 中 ， 遇 濃 硫 酸 和 硝 酸 分解 。 相 對 密 度 ， 熔 點 605℃ ， 沸 點 1290℃ 。本文以銅鹽 CuI 作為催化劑。研究者們把目光轉(zhuǎn)向了同為過渡金屬的銅催化劑，如醋酸銅、碳酸銅、氯化銅、硫酸銅等。 銅催化劑簡介無毒、廉價易得、操作簡便的 K4[Fe(CN)6]做為氰化試劑雖然成功應用于鈀催化的氰化反應，但是鈀催化劑價格昂貴、反應條件較苛刻，而且大多情況下需要各式各樣的配體以保持或提高金屬催化劑的活性，且配體大多有毒性，價格昂貴并且難以從產(chǎn)物中分離。167。其特點是消化不良反應少，對阿司匹林、保泰松不能耐受的病人可改用本品。布洛芬是新一代重要的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，傳統(tǒng)的消炎止痛藥阿司匹林已沿用了近百年，但它存在療效低，用藥量大(通常以克為單位)、有一定副作用等缺點．布洛芬作為阿司匹林的替代品，其解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用大于阿司匹林，而副作用卻比阿司匹林小得多． 。分子式為 C13H18O2，分子量為 。167。但2－(4－異丁基苯基)丙烯酸需由異丁苯經(jīng)2步反應制得，與丙酮酸酯縮合一步收率低，丙酮酸酯價格高，加氫催化劑昂貴；環(huán)氧丙烷重排法有4步反應，二甲硫醚污染大，工業(yè)化前景不樂觀。催化劑價高，氯乙基化時易發(fā)生多烷基化和雙芳基化，雜質(zhì)多。以上方案存在的一些缺點限制了這些工藝的應用。因此自上世紀70年代末上市以來，以其療效高, 副作用小為特點而而獲得了迅速發(fā)展，現(xiàn)已成為生產(chǎn)量和使用量最大的消炎解熱鎮(zhèn)痛藥之一。 催化劑量的選擇 ....................................20167。 腈化反應中反應氣氛的選擇 ..........................18167。 反應氣氛的影響 .....................................17167。 對異丁基苯乙腈合成 α 甲基對異丁基苯乙腈 .......13167。 對異丁基苯甲醇合成對異丁基芐氯 ................13167。 實驗過程 ..........................................12167。 實驗儀器 ......................................11167。 實驗設(shè)備與儀器 ....................................11167。 環(huán)氧丙烷重排法 .................................9第 2 章 實驗部分 ...........................................10167。 鹵代烴羰基化法 .................................6167。 醇羰基化法 .....................................4167。 布洛芬生產(chǎn)工藝綜述 ..................................3167。 銅催化劑簡介 .............................