【正文】 atory failure (OR: 13。 碳青霉烯－小 結(jié) ?亞胺培南治療 G桿菌釋放內(nèi)毒素最低 ?中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)在臨床觀察中二者并無明顯差異 ?美羅培南批準(zhǔn)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染 ?臨床總體療效二藥基本相似，但有的觀察表明亞胺培南改善癥狀快，優(yōu)于美羅培南 重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略 ? 藥物選擇－高活性 每一種藥物的特性？ 伊米配能 VS美羅培南？ 當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測(cè)結(jié)果？ 單藥還是聯(lián)合？ 先期抗感染藥物的使用？ 注意區(qū)分定植和感染？ ? 給藥時(shí)機(jī) ? 感染的后果尚不明顯 ? 較少的器官功能障礙 ? 細(xì)菌的接種數(shù)量尚低 聯(lián)合用藥的理由 ?協(xié)同作用－銅綠假單孢菌菌血癥 ?補(bǔ)充單一用藥的抗菌譜不足！ ?防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？ 聯(lián)合治療的價(jià)值有限 ?b內(nèi)酰胺類單藥和聯(lián)合氨基糖苷類治療重癥感染的薈萃分析 ?64 隨機(jī)研究 ,非中性粒細(xì)胞缺乏者 , 7586病人 ?無差異 －病死率、臨床和細(xì)菌學(xué)失敗率以及耐藥性 －聯(lián)合： OR=；單藥： ?在銅綠假單孢菌感染治療中亦無優(yōu)勢(shì) (426病人 ) ?單藥治療復(fù)合感染少 (OR=, NS) ?聯(lián)合治療的腎毒性明顯增多 (單藥： OR =) － Paul et al. BMJ 2022。 ? 銅綠假單孢菌對(duì)兩藥的耐藥機(jī)制不同?？箙捬蹙钚韵嗨?。 39:185201. Meropenemdosing regimen can solve! imipenem dose 1g not 亞胺培南 : 體外較低的血漿內(nèi)毒素濃度 One clinical isolate of each pathogen was tested. Horii T et al. FEMS Immunol Med Microbiol 1998。 345:136873 重癥醫(yī)院感染的抗感染治療策略 ? 藥物選擇－高活性 每一種藥物的特性？ 伊米配能 VS美羅培南？ 當(dāng)?shù)厮幬锩舾行员O(jiān)測(cè)結(jié)果？ 單藥還是聯(lián)合？ 先期抗感染藥物的使用？ 注意區(qū)分定植和感染？ ? 給藥時(shí)機(jī) ? 感染的后果尚不明顯 ? 較少的器官功能障礙 ? 細(xì)菌的接種數(shù)量尚低 BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS ? Quinolones ? Coverage: S. aureus, GNRs, P. aeruginosa ? Holes (ciprofloxacin): Pneumococcus, Listeria, Enterococcus, Anaeroboes, MRSA (many strains), Legionella ? Holes (Levofloxacin, Gatifloxacin, Moxifloxacin): Listeria, Enterococcus, MRSA (many strains), Anaerobes BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS ? 3o Cephalosporins ? Agents: Ceftriaxone, ceftazidime, cefotaxime, cefoperazone ? Coverage: +S. aureus, GNRs, P. aeruginosa (ceftazidime, cefoperazone) ? Holes: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, Bacteroides ? 4o Cephalosporins ? Agents: Cefepime ? Coverage: S. aureus, streptococci, GNRs, P. aeruginosa ? Holes: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella, Bacteroides BROAD SPECTRUM ANTIMICROBIALS ? Piperacillintazobactam ? Coverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobes ? Holes: MRSA, Listeria, Legionella ? Carbapenems (Imipenem, Meropenem) ? Coverage: GPC, GNRs, P. aeruginosa, anaerobes ? Holes: MRSA, Listeria, Enterococcus, Legionella 亞胺培南和美羅培南的抗菌活性比較 G+ G 銅綠假單孢菌 不動(dòng)桿菌 厭氧菌 亞胺培南 ++ ++ + ++ ++ 美羅培南 + ++ ++ + ++ IMP及 MEP為相似藥 ? 均對(duì)青霉素結(jié)合蛋白 (PBPs)高親和力 ? 均對(duì)大部分 超廣譜 β 內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定 ?ESBLs ?AmpC ?OXA ? 均有超廣譜抗菌活性，覆蓋多數(shù)臨床常見的需氧、厭氧菌 ? 均為治療 革蘭陰性菌 嚴(yán)重感染 最有效 的一線經(jīng)驗(yàn)用藥之一 ? 均為抗綠膿桿菌藥－爭(zhēng)論的焦點(diǎn)??！ 綠膿桿菌的耐藥機(jī)制 外排泵 亢 進(jìn) MEP IMP 泵 A MexAMexB－ OprM過度表達(dá) + +/ 泵 B MexEMexF－ OprN過度表達(dá) + 外膜 通 透性下 降 （ OprD缺損 ） + +++ 酶 天然來源碳青霉烯酶 （ L1）（嗜麥芽） ＋ ＋ 獲得性碳青霉烯酶 ? B類（金屬酶）： IMP、 VIM類及 SPM1 + ＋＋ ? A類： NMCA、 KPC GES2等 + + ? D類： OXA 232 4 54 + + ? C類： AmpC － － PBPs的變異 － 美羅培南與 PBP2及 PBP3親和力更強(qiáng)；亞胺培南對(duì)臨床分離 的銅綠假單孢菌 PBP4親和力下降（意義 ？） 這些差別引起了 “ 爭(zhēng)論 ” 亞胺培南： ? 選擇出 OprD缺失株，但損害的只是自己，不影響別類藥 ? 美羅培南還選出非特異性的泵出系統(tǒng)，可傷及喹諾酮類及 β 內(nèi)酰胺類 美羅培南： ? 我獲得耐藥要難得多，因?yàn)橐獌蓚€(gè)突變因子： ? OprD、 ? 泵出系統(tǒng) ? 同時(shí)出現(xiàn)兩個(gè)突變的頻率是 1014，而非 107 ?Mystic監(jiān)測(cè)幾年來的結(jié)果證明耐藥發(fā)生率很低 ?除銅綠假單孢菌外的其他 GNB很少耐藥 ?金屬酶， VIM酶等侵犯兩方，但流行很慢 “ 爭(zhēng)論 ” －結(jié)果 臨床療效的 PK/PD 標(biāo)記參數(shù) Reprinted with permission from Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2022。288:862871 63% 53% 63% 10% Adequate ATB therapy Valles J et al. Chest 2022。 345:136873 47% 30% Gain in mortality in Patients With Sepsis Without % Mortality Activated C protein Bernard GR et al. N Engl J. Med 2022。45(12):354854 2 2 1024 256 128 4 64 4 TEM10 PABC10 4 2 256 32 128 4 1024 16 TEM3 PABC3 4 2 128 32 128 4 1024 32 TEM4 PABC4 256 4 32 16 128 8 512 32 SHV2 PABC14 8 2 512 32 128 4 8 TEM12 PABC12 4 2 1024 64 32 1 32 1 TEM43 PABC43 64 2 1024 256 128 8 1024 64 SHV7 PABCS7 107 105 107 105 107 105 107 105 哌拉西林 /他唑巴坦 頭孢他啶 頭孢吡肟 頭孢曲松 酶 菌株 在細(xì)菌不同接種物情況下的藥物 MIC值（ ug/ml） 美羅培南 105 107 接種效應(yīng)－啟示 ? 嚴(yán)重感染時(shí)體內(nèi)的菌量較多， 接種物效應(yīng) 明顯的抗生素臨床療效可能受到影響，所以三、四代頭孢對(duì)產(chǎn) ESBL細(xì)菌即使體外敏感，體內(nèi)療效可能不太可靠；而哌拉西林/他唑巴坦對(duì)產(chǎn) ESBSLs細(xì)菌的體內(nèi)療效更加可靠 ? 這也是為什么 NCCLS規(guī)定：“凡是產(chǎn) ESBLs的細(xì)菌無論體外對(duì)頭孢菌素是否敏感，臨床均應(yīng)報(bào)告耐藥” 的重要原因 ESBLs OR MICs ?????? AmpC 治療原則 ?對(duì)嚴(yán)重感染 ,首選碳青酶烯類 ?也可以應(yīng)用四代頭孢菌素 對(duì)一般感染或嚴(yán)重感染病情穩(wěn)定后改藥， 根據(jù)藥敏結(jié)果選用氨基糖甙類 (阿米卡星、