【正文】 放 無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝 B級(jí) 處于未完全密封 (1)狀態(tài)下的產(chǎn)品置于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn) 直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后處于完全密封容器內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和存放 C級(jí) 灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制 產(chǎn)品的過濾 D級(jí) 直接接觸藥品的包裝材料、器具的最終清洗、裝配或包裝、 滅菌 98 主要變化項(xiàng)目 關(guān)于扎蓋工序： 1）軋蓋前產(chǎn)品視為處于未完全密封狀態(tài)。 A級(jí)區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。 ，包括設(shè)備組裝、應(yīng)對(duì) A級(jí)區(qū)進(jìn)行微粒監(jiān)測(cè)。 93 94 潔凈度級(jí)別 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) (3) ≥ ≥5μm(2) ≥ ≥5μm A級(jí) (1) 3520 20 3520 20 B級(jí) 3520 29 352021 2900 C級(jí) 352021 2900 3520210 29000 D級(jí) 3520210 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 潔凈級(jí)別與監(jiān)測(cè) 第十條 應(yīng)對(duì)潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。 B級(jí) 指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作 A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明層流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。通常用層流操作臺(tái)（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。 91 主要變化項(xiàng)目 第一節(jié)：范圍 第一條 無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項(xiàng)目的制劑和原料藥，包括注射劑、眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等。在委托檢驗(yàn)的情況下，合同應(yīng)闡明受托方是否在委托方的廠房內(nèi)取樣。 88 主要變化項(xiàng)目 第四節(jié) 合同 第二百八十八條 合同應(yīng)詳細(xì)規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行銷售每批藥品的方式，確保每批產(chǎn)品都已按藥品注冊(cè)批準(zhǔn)的要求完成生產(chǎn)和檢驗(yàn)。 第二百八十五條 受托方應(yīng)確保所有收到的物料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品適用于預(yù)定用途。 第二百八十三條委托方應(yīng)確保受托方發(fā)運(yùn)來的所有已生產(chǎn)的產(chǎn)品和物料均符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，或該產(chǎn)品已由質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行。 86 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 委托方 第二百八十條委托方應(yīng)負(fù)責(zé)對(duì)受托方進(jìn)行評(píng)估，對(duì)受托方的條件、技術(shù)水平、質(zhì)量管理情況進(jìn)行詳細(xì)考查，確認(rèn)其順利完成委托工作的能力，確認(rèn)采用委托方式仍能保證遵照?qǐng)?zhí)行本規(guī)范闡述的原則和要求。合同必須明確說明質(zhì)量受權(quán)人在批準(zhǔn)放行銷售每一批產(chǎn)品時(shí)，如何履行其全部職責(zé)。 ? 在 GMP規(guī)定了委托方、受托方的責(zé)任 ? 規(guī)范了委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)合同的內(nèi)容 85 主要變化項(xiàng)目 第一節(jié) 原則 第二百七十七條 為避免因誤解而影響產(chǎn)品或工作質(zhì)量，委托生產(chǎn)或檢驗(yàn)必須正確界定、經(jīng)雙方同意并嚴(yán)格控制。 82 主要變化項(xiàng)目 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第三百三十五條 考察方案應(yīng)涵蓋藥品有效期，應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： 、每種生產(chǎn)批量藥品的考察批次； 、化學(xué)、微生物和生物學(xué)檢驗(yàn)方法，可考慮采用穩(wěn)定性考察專屬的檢驗(yàn)方法； ； ； ； （測(cè)試時(shí)間點(diǎn)）； 7. 貯存條件（應(yīng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的 《 中華人民共和國藥典 》 長期穩(wěn)定性試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)條件）； ，如檢驗(yàn)項(xiàng)目少于成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所包含的項(xiàng)目，應(yīng)說明理由。例如，當(dāng)待包裝產(chǎn)品在完成包裝前，或從生產(chǎn)廠運(yùn)輸?shù)桨b廠，還需要長期儲(chǔ)存時(shí)，應(yīng)在相應(yīng)的環(huán)境條件下，評(píng)估其對(duì)包裝后產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。 第二百三十二條持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是在有效期內(nèi)監(jiān)控藥品質(zhì)量，并確定藥品可以或預(yù)期可以在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)要求。 。 79 主要項(xiàng)目項(xiàng)目 第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行 第二百三十條 產(chǎn)品的放行 ，藥品及其生產(chǎn)應(yīng)符合注冊(cè)批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，主要生產(chǎn)工藝和檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證，保證藥品的生產(chǎn)符合本規(guī)范要求，應(yīng)對(duì)每批藥品進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)并確認(rèn)符合以下各項(xiàng)要求： (1)已完成所有必需的檢查、檢驗(yàn)，并綜合考慮實(shí)際生產(chǎn)條件和生產(chǎn)記錄； （ 2）所有必須的生產(chǎn)和質(zhì)量控制均已完成并由經(jīng)相關(guān)主管人員簽名； （ 3）變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)； （ 4）對(duì)變更或偏差已完成所有額外的取樣、檢查、檢驗(yàn)和審核； （ 5）所有與該批產(chǎn)品有關(guān)的偏差均已有明確的解釋或說明，或者已經(jīng)過徹底調(diào)查和適當(dāng)處理；如偏差還涉及其它批次產(chǎn)品，應(yīng)一并處理。 ，如批準(zhǔn)放行、不合格或其它決定。標(biāo)化應(yīng)有相應(yīng)的記錄 。 ，內(nèi)容至少包括名稱、批號(hào)、制備日期、有效期（如有）、首次開啟日期、含量或效價(jià)、貯存條件。應(yīng)有培養(yǎng)基使用的記錄。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)對(duì)試劑進(jìn)行鑒別或其它檢驗(yàn)。 76 主要變化項(xiàng)目 第二十二十六條 試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌 ，必要時(shí)應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估。 (3)除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)至少保存至藥品有效期后一年。 75 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 5. 物料的留樣 (1)制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)有留樣，與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣。 (6)留樣應(yīng)按注冊(cè)批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年。 (4)如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)應(yīng)至少每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施。 (2) 留樣的包裝形式應(yīng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如不采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝。 3. 留樣應(yīng)能代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。任何檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)都必須按照操作規(guī)程進(jìn)行完整的調(diào)查，并有相應(yīng)的記錄。 71 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 檢驗(yàn)記錄至少應(yīng)包括以下內(nèi)容 (1)物料或產(chǎn)品的名稱、劑型、規(guī)格、供貨批號(hào)或生產(chǎn)批號(hào)，必要時(shí)注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源； (2)依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程； (3)檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號(hào)和編號(hào)； (4)檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號(hào)、對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來源和批號(hào)； (5)檢驗(yàn)所用動(dòng)物的相關(guān)信息； (6)檢驗(yàn)過程，包括對(duì)照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作、必要的環(huán)境溫濕度； (7)檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號(hào)； (8)檢驗(yàn)日期； (9)檢驗(yàn)人員的簽名和日期； (10)檢驗(yàn)、計(jì)算復(fù)核人員的簽名和日期。 2. 符合下列情形之一的，應(yīng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證： （ 1）采用新的檢驗(yàn)方法； （ 2）檢驗(yàn)方法需變更的； （ 3）采用 《 中華人民共和國藥典 》 及其它法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法； （ 4）法規(guī)規(guī)定的其它需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)有記錄。 6 樣品應(yīng)按規(guī)定的貯存條件保存，成品的樣品應(yīng)按照注冊(cè)批準(zhǔn)的成品貯存條件保存。 4 留樣應(yīng)能代表被取樣批次的產(chǎn)品或物料，也可抽取其他樣品來監(jiān)控生產(chǎn)過程中最重要的環(huán)節(jié)（如生產(chǎn)的開始或結(jié)束）。 應(yīng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)詳細(xì)闡述： 1）取樣方法； 2）所用器具； 3）樣品量； 4）分樣的方法； 5）存放樣品容器的類型和狀態(tài)； 6）樣品容器的標(biāo)識(shí)； 69 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 7）取樣注意事項(xiàng)，尤其是無菌或有害物料的取樣以及防止取樣過程中污染和交叉污染的注意事項(xiàng)； 8）貯存條件； 9）取樣器具的清潔方法和貯存要求。 68 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二百一十二條應(yīng)有取樣的操作規(guī)程，包括：經(jīng)授權(quán)的取樣人、取樣方法、取樣用設(shè)備、取樣量、取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)，以及為避免因取樣過程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施等。 3宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如：檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）。 65 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量包裝 第一節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二節(jié) 物料和產(chǎn)品放行 第三節(jié) 持續(xù)穩(wěn)定性考察 第四節(jié) 變更控制 第五節(jié) 偏差處理 第六節(jié) 糾正和預(yù)防措施 第七節(jié) 供應(yīng)商審計(jì)和批準(zhǔn) 第八節(jié) 產(chǎn)品質(zhì)量信息回顧 第九節(jié) 投訴 66 主要變化項(xiàng)目 ? 引入質(zhì)量保證、 GMP與 QC的概念 – QA》 GMP》 QC的關(guān)系 ? 強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)室控制 – 規(guī)范實(shí)驗(yàn)室的流程 – 強(qiáng)調(diào)對(duì)實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制 – 強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察的嚴(yán)謹(jǐn)性和系統(tǒng)性 ? 建立動(dòng)態(tài)的質(zhì)量保證體系，強(qiáng)化質(zhì)量保證的參與力度 67 主要變化項(xiàng)目 第一節(jié) 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理 第二百一十一條文件 1質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室文件應(yīng)符合第八章的原則，應(yīng)有下列詳細(xì)文件，如： 1)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 2）取樣操作規(guī)程和記錄； 3）檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）； 4） 檢驗(yàn)報(bào)告或證書； 5）必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、記錄和報(bào)告； 6）必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證記錄； 7）儀器校準(zhǔn)和設(shè)備維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。 64 主要變化項(xiàng)目 第四節(jié) 包裝操作 第二百一十三條 包裝期間，產(chǎn)品的在線控制檢查至少應(yīng)包括下述各項(xiàng)內(nèi)容： 1. 包裝外觀； 2. 包裝是否完整； 3. 產(chǎn)品和包裝材料是否正確； 4. 打印內(nèi)容是否正確； 5. 在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 第二百零七條 待分裝容器在分裝前應(yīng)保持清潔，并注意清除容器中玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物 第二百零九條 任何單獨(dú)打印或包裝過程中的打?。ㄈ缟a(chǎn)批號(hào)或有效期）均應(yīng)進(jìn)行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。 63 主要變化項(xiàng)目 第四節(jié) 包裝操作 第二百零五條 包裝操作前，應(yīng)核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。 第二百零一條生產(chǎn)操作前，應(yīng)核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。 61 主要變化項(xiàng)目 第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程的污染和交叉污染 第一百九十九條應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。 第一百九十七條 生產(chǎn)廠房應(yīng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。 59 主要變化項(xiàng)目 第一節(jié) 原則 第一百九十六條 應(yīng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。 56 第九章 生產(chǎn)管理 第一節(jié) 原則 第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程的污染與交叉污染 第三節(jié) 生產(chǎn)操作 第四節(jié) 包裝操作 57 主要變化項(xiàng)目 ? 將原衛(wèi)生管理的內(nèi)容納入生產(chǎn)管理 ? 針對(duì)生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出控制要求 – 污染與交叉污染的預(yù)防 – 差錯(cuò)的預(yù)防 ? 提出生產(chǎn)過程控制的要求 58 主要變化項(xiàng)目 第一節(jié) 原則 第一百九十二條 為防止混淆和差錯(cuò)，生產(chǎn)期間所有使用的物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器、主要設(shè)備及必要的操作室應(yīng)貼簽標(biāo)識(shí)或以其它方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，如有必要，還應(yīng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。 55 主要變化項(xiàng)目 第六節(jié) 操作規(guī)程和記錄 第一百八十四條 操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：題目、編號(hào)、版本號(hào)、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門以及制訂人、審核人、批準(zhǔn)