【正文】 幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異，如順、反式已烯雌酚的例子 第五十三頁，共五十三頁。理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性。構(gòu)效關(guān)系的研究是藥物設(shè)計的根底。 原理講授完畢 第五十二頁，共五十三頁。可導致代謝速率和藥效、毒性的差異。胃腸道對 D葡萄糖， L氨基酸， L甲氨蝶呤和 L〔 +〕抗壞血酸等有立體選擇性，可優(yōu)先吸收，主動轉(zhuǎn)運。 C lH 2 NON HON NNSHOOO(R )Z a c o p rid e (S )()E to z o lin e第五十頁，共五十三頁。 ?有一些藥物，左旋體和右旋體的生物活性類型都不一樣，如扎考必利〔 Zacopride〕是通過拮抗 5HT3受體而起作用，為一類新型的抗精神病藥。而 L異構(gòu)體只能有兩點結(jié)合。 ?藥物中光學異構(gòu)體生理活性的差異反映了藥物與受體結(jié)合時的較高的立體要求。 – 但在很多藥物中，左旋體和右旋體的生物活性并不相同，例如 D〔 〕 異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比 L〔 +〕 異丙基腎上腺素強 800倍。但其生理活性那么有不同的情況。 OHOH O HOH1 .4 5 n m 1 .4 5 n m0 .7 2 n mOHOHZ 己 烯 雌 酚 E 己 烯 雌 酚 雌 二 醇第四十七頁，共五十三頁。 – 幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。 第四十六頁，共五十三頁。在藥物與受體的各原子或基團間相互作用時，作用的原子或基團間的距離對于相互的引力有重要的影響。 局部麻醉藥分子與受體相互作用模型 … COO C H2C H2NHC2H5C2H5RV V VD?+?E ： 靜 電 引 力 （ 離 子 鍵 ）D ： 偶 極 相 互 作 用 力V ： 分 子 間 引 力E第四十五頁，共五十三頁。 ? 當接近到一定程度時，分子的其余局部還能與受體通過分子間普遍存在的范德華引力相互吸引，這樣藥物與受體就結(jié)合形成復合物。假設(shè)一個藥物分子結(jié)構(gòu)中的電荷分布正好與其特定受體區(qū)域相適應，那么 ? 藥物的正電荷〔或局部正電荷〕與受體的負電荷〔或局部負電荷〕產(chǎn)生靜電引力。 第四十三頁，共五十三頁。 ?藥物 受體之間形成的這種離子鍵的結(jié)合，是非共價鍵中最強的一種，是藥物受體復合物形成過程中的第一個結(jié)合點。 第四十一頁，共五十三頁。而對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物來說，藥物和受體間持久作用是非常有害的，人們希望其藥理作用只在較短時間內(nèi)持續(xù)。 E nz O H 轉(zhuǎn) 肽 酶+NSO C O O HR C O N HNSC O O HR C O N HHOOE nz第四十頁，共五十三頁。 ? 具有高張力的四元環(huán)內(nèi)酯或內(nèi)酰胺類藥物如 β 內(nèi)酰胺類抗生素也是同樣的情況。 ? 某些 有機磷殺蟲藥 、 膽堿酯酶抑制劑 和 烷化劑類抗腫瘤藥 都是通過與其作用的生物受體間形成共價鍵結(jié)合而發(fā)揮作用的。 生長因子和受體 … 第三十八頁，共五十三頁。 三、藥物一受體相互作用的化學本質(zhì) ? 藥物分子和受體的結(jié)合，除靜電相互作用外，主要是通過各種化學鍵連接，形成藥物 受體復合物，其中共價鍵的鍵能很大，結(jié)合是不可逆的。藥物與受體分子結(jié)合形成復合物，進而引起受體構(gòu)象的改變，觸發(fā)機體微環(huán)境產(chǎn)生與藥效有關(guān)的一系列生理效應。 藥 物口 服 給 藥胃 腸 道吸 收血 液 代 謝 物分 布代 謝消 除組 織 血 漿 蛋 白 排 泄非腸道給藥吸收 (absorption〕 分布 (distribution) 代謝 (metabolism) 排泄 (excretion) 第三十六頁，共五十三頁。 ? 藥物的結(jié)構(gòu)決定其物理化學性質(zhì)，理化性質(zhì)又決定其在體內(nèi)的藥物動力學過程。 第三十五頁，共五十三頁。藥物的作用必須考慮影響藥物療效的兩個根本因素，一個是藥物到達作用部位的濃度，以藥物作用的動力學時相〔 pharmacokiic phase〕來描述。 第三十四頁，共五十三頁。因此，可將癌基因作為藥物設(shè)計的靶，利用反義技術(shù) (antisense technology)抑制癌細胞增殖。 第三十三頁，共五十三頁。 – 作用于 Ca2+通道的藥物有二氫吡啶類、苯烴胺類和硫氮雜卓類等 ，如 硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 – 作用于 K+通道的藥物主要為 K+ATP酶的激活劑和拮抗劑，如治療II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲為 K+通道的拮抗劑；而尼可地爾和吡那地爾為 K+通道的激活劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療。 ? 這方面的研究近年來進展較快。離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進出細胞的量，進而調(diào)節(jié)相應的生理功能，可用于疾病的治療。 第三十一頁，共五十三頁。一氧化氮合成酶 (NOS)抑制劑可阻止 NO過量生成。 ? 近年來，酶抑制劑研究比較活潑的領(lǐng)域有： ? 降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶〔 ACE〕抑制劑，腎素抑制劑，調(diào)血脂藥 HMGCoA復原酶抑制劑 ? 非甾體抗炎藥物中的環(huán)氧化酶 2〔 COX2〕抑制劑，抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑 ? 抗前列腺增生治療藥中的 5a復原酶抑制劑等 ? 一氧化氮 (NO)作為生物體內(nèi)的重要信使分子和效應分子，在心血管、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)方面具有重要的生理功能。 ? 近年來，基于細胞代謝理論的指導，合理設(shè)計的酶抑制劑類藥物開展較快，目前世界上銷售量最大的 20個藥物中有近一半為酶抑制劑類藥物。 ? 酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反響產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用。 第二十九頁，共五十三頁。 ? 現(xiàn)能看出道，腎上腺能受體有 a a bl、 b b3亞型，多巴胺受體有 Dl、 D D D D5亞型，阿片受體有 m、 k、 s、 d、 e亞型等。 G蛋白偶聯(lián)型受體－ G蛋白－腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導途徑示意圖 第二十八頁，共五十三頁。 G蛋白偶聯(lián)受體 〔 Gprotein crosslinked receptor〕 第二十六頁，共五十三頁。 ? 例如，治