【正文】 因此PPARβ可能是APC基因致癌途徑中一個(gè)重要珠中間物，也是此類藥物對(duì)結(jié)腸癌發(fā)揮功效的分子靶位。APC癌基因在家族性多發(fā)性結(jié)腸腺瘤中，發(fā)生了基因突變。據(jù)報(bào)道，PPARγ配體既能促進(jìn)也能防止小鼠的結(jié)腸癌。PPARγ配體也能在體外促進(jìn)亞性乳腺上皮細(xì)胞終末分化，在小鼠體內(nèi)能誘導(dǎo)注入的乳腺腫瘤細(xì)胞(MCF7)的程序性死亡，降低經(jīng)亞硝基甲基脲(nitrosomethylurea)處理的大鼠的腫瘤發(fā)生率[10]。 PPARγ對(duì)脂肪細(xì)胞前體和一些亞性細(xì)胞類型具有抗增殖作用。5. PPAR與癌癥 嚙齒動(dòng)物中PPARα傳遞了某些過(guò)氧化物酶體增長(zhǎng)因子的致肝癌作用。 然而在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥中，TZD和配體15脫氧D12,14前列腺素J2(15deoxyD12,14prostaglandin J2)的作用并非總是一致[9]。PPARγ的抗炎癥作用在動(dòng)脈粥樣硬化治療中十分有用。 PPARγ同樣也與炎癥有關(guān)。然而苯氧乙酸酯也能顯著增加小鼠血漿中TNFα水平，此作用也是通過(guò)PPARα傳遞的。缺乏PPARα的小鼠會(huì)表現(xiàn)出對(duì)炎癥刺激的延長(zhǎng)反應(yīng)，這表明PPARα具有抗炎癥作用。此外PPARα還降低了血漿中動(dòng)脈粥樣蛋白前體如纖維蛋白原和C反應(yīng)性蛋白的濃度[7]。平滑肌細(xì)胞的增加和細(xì)胞的形成對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展非常重要。4. PPAR與動(dòng)脈粥樣硬化 動(dòng)脈粥樣硬化是一種多因素促成的復(fù)合疾病，其特征是在動(dòng)脈血管壁上逐漸地積聚脂肪(動(dòng)脈粥樣斑塊)，這些斑塊一旦破裂常導(dǎo)致血流的突然阻塞。具有RXR結(jié)合特異性的合成配體已在試驗(yàn)中作為治療糖尿病的另一種療法。進(jìn)一步研究需要確定笨氧乙酸酯或其它PPARα激動(dòng)劑是否可能用于治療II型糖尿病。作為低血脂功效的副效應(yīng)，苯氧乙酸酯極可能也具有低血糖作用和相應(yīng)的抗糖尿病功效。苯氧乙酸酯能顯著地降低血漿甘油三酯的水平，增加高密度脂蛋白(HDL)的水平。在過(guò)去幾年中，它們已被大量用于治療心血管疾病。因此，研制具有PPARγ結(jié)合特異性的新型配體，將有助于分析上述研究結(jié)果，得出葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的機(jī)制。然而缺乏脂肪組織的小鼠仍受益于TZD的功效，這表明脂肪組織對(duì)于TZD低血糖作用的傳遞并非是必需的。為了解釋此矛盾，人們?cè)O(shè)想TZD是通過(guò)增加其在脂肪組織中的吸收量，將脂肪酸從骨骼中轉(zhuǎn)移走，從而降低了脂肪酸對(duì)肌肉胰島素活動(dòng)的有害作用。TZD以中等親和性(troglitazone)或高親和性(rosiglitazone)與PPARγ相結(jié)合，通過(guò)激活PPARγ來(lái)發(fā)揮其降低血糖的作用。 合成的PPARγ配體以其有效的抗糖尿病功效，已被用于臨床。3. PPAR與糖尿病 現(xiàn)代社會(huì)中代謝紊亂疾病如高酯血癥、糖尿病、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化等，通?？杀憩F(xiàn)為局部的代謝異常綜合癥。由于3磷酸甘油酸合成中限速的步驟是由磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase)催化的，此酶的轉(zhuǎn)錄完全受控于PPARγ。通過(guò)腎上腺素的強(qiáng)烈刺激，甘油三酯水解成脂肪和葡萄糖。低血糖癥狀的產(chǎn)生說(shuō)明了體內(nèi)的能量穩(wěn)態(tài)中，脂肪酸與葡萄糖間相互作用的重要性。PPARα裸鼠實(shí)驗(yàn)表明，PPARα對(duì)于禁食狀態(tài)下肝臟的反應(yīng)十分重要。以上兩過(guò)程均受到了PPARα表達(dá)量增加的強(qiáng)烈刺激。有關(guān)PPARγ+/的小鼠實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了這一點(diǎn)。后來(lái)研究表明，PPARγ可能削弱了瘦蛋白的表達(dá)，以限制瘦蛋白所刺激的無(wú)用的脂解作用和脂肪酸氧化[4]。與PPARγ促進(jìn)脂肪全盛的作用相一致，瘦蛋白在脂肪組織中的表達(dá)受到了PPARγ的負(fù)調(diào)控。小鼠一旦缺少ob基因就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)懲的肥胖癥。 甘油三酯的貯存會(huì)引起脂肪組織中的激素瘦蛋白(leptin)的表達(dá)增加。此外，SREBP1可能與PPARγ內(nèi)源配體(可能是脂肪酸)的產(chǎn)生有關(guān)。 在脂肪組織中，SREBP和PPARγ的表達(dá)量均增加，這可能是胰島素調(diào)節(jié)所致。轉(zhuǎn)錄因子甾醇應(yīng)答元件結(jié)合蛋白1(sterol response element binding protein 1,SREBP1)的表達(dá)在攝食狀態(tài)下增加，這將促使葡萄糖酵解形成乙酰輔酶A及隨后的脂肪酸合成[2]。 攝食狀態(tài) 攝食狀態(tài)中糖類和脂肪分別以葡萄糖和乳糜微粒的形式進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。PPARβ在許多組織中均有發(fā)現(xiàn)，在腸、腎和心臟中表達(dá)最高[1]。PPARα多在棕色脂肪組織和肝臟中表達(dá)，其次是在腎、心臟和骨骼肌中。對(duì)于PPAR:RXR異源二聚體，無(wú)論結(jié)合了兩者中哪一個(gè)受體的配體，都能被激活，如同時(shí)結(jié)合兩個(gè)配體則效應(yīng)更強(qiáng)。首先，PPAR在靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合一個(gè)特異性元件(配體)，然后又與其它細(xì)胞核激素受體一同結(jié)合到啟動(dòng)子上，如PPAR與9順視黃酸受體RXR(retinoid X receptor)形成異源二聚體。1. PPAR概述 PPAR最初克隆是作為基因轉(zhuǎn)錄中傳遞過(guò)氧化物酶體增長(zhǎng)因子(peroxisome proliferator)效應(yīng)的一類細(xì)胞核受體。同時(shí)人們還發(fā)現(xiàn)PPAR的活性能被降血糖藥噻唑二酮(thiazolidinediones,TZD)和降血脂藥物笨氧乙酸酯(fibrates)所調(diào)控。2001年21卷1期周紀(jì)東(浙江大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，杭州 310012)關(guān)鍵詞：PPAR；糖尿?。粍?dòng)脈粥樣硬化；癌癥中圖分類號(hào)：Q26 慢性疾病如糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化和癌癥等已成為危害人類健康的罪魁禍?zhǔn)?。PPAR與一些慢性疾病發(fā)布日期:2001412 171。獲國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)1項(xiàng)，全國(guó)科學(xué)大會(huì)、部省級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)或成果獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)8項(xiàng)，1990年獲國(guó)家教委“從事高?？萍脊ぷ魉氖瓿煽?jī)顯著”榮譽(yù)證書(shū)，1991年獲國(guó)務(wù)院“為發(fā)展我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)做出突出貢獻(xiàn)”證書(shū)，2003年獲上海市醫(yī)學(xué)榮譽(yù)獎(jiǎng)，2004年獲上海市優(yōu)秀科研究院所長(zhǎng)獎(jiǎng)和高等醫(yī)藥教材建設(shè)特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng)。 現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)（原上海醫(yī)科大學(xué)）附屬中山醫(yī)院內(nèi)科教授、博士研究生導(dǎo)師，上海市心血管病研究所所長(zhǎng)，上海市心血管臨床醫(yī)學(xué)中心主任；世界衛(wèi)生組織專家咨詢委員會(huì)委員和心血管病研究與培訓(xùn)合作中心主任，衛(wèi)生部全國(guó)心血管病防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組成員，衛(wèi)生部學(xué)位委員會(huì)委員；曾任全國(guó)第七、八、九屆政協(xié)常委，上海市第七、八、九屆政協(xié)副主席；國(guó)務(wù)院學(xué)位委員會(huì)學(xué)科評(píng)議組臨床Ⅰ組召集人；中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)會(huì)副主任委員、內(nèi)科學(xué)會(huì)常務(wù)委員，上海分會(huì)常務(wù)理事，上海心血管病學(xué)會(huì)主任委員；中華醫(yī)學(xué)雜志、中華內(nèi)科雜志和中華心血管病雜志副總編輯等。1981年11月被批準(zhǔn)為博士生導(dǎo)師，1977年當(dāng)選中國(guó)工程院院士。在香港度過(guò)了童年和少年時(shí)代，直到1942年回國(guó)。 工程院院士心血管病專家：陳灝珠 陳灝珠，心血管病專家，中國(guó)工程院院士。這兩個(gè)都PPAR激動(dòng)劑，促進(jìn)胰島素受體底物、脂聯(lián)素的表達(dá)，抑制瘦素的表達(dá)，又有表達(dá)β細(xì)胞的功能、降糖、調(diào)脂、消炎和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，所以可以使用PPAR的激動(dòng)劑，積極治療代謝綜合征各個(gè)組成成份，包括降血糖降血壓調(diào)整血脂、抗炎、抗血凝等措施，這些措施也是防治冠心病、防治冠心病、防治腦血管病的措施。 治療胰島素抵抗可用胰島素增效劑。 我這里列舉了5條，這5條應(yīng)該說(shuō)是老生常談了，我們都很熟悉了，我們都跟病人講，要提倡健康生活方式和飲食習(xí)慣，注意勞逸結(jié)合，適當(dāng)體力活動(dòng)，做體力鍛煉，要保持心理平衡，吃低熱量、低飽和脂肪酸的飲食，多吃一點(diǎn)纖維素，吃得淡一點(diǎn)，酒要加以限制，香煙要戒掉，肥胖通過(guò)加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)限制飲食減肥，但是病人不一定能夠按照我們的建議去做，他還是肥胖，還是高血壓，還是高血糖，還是高脂血癥，減肥藥好像都不夠理想。它的防治要針對(duì)它的病因和發(fā)病機(jī)理。 最后討論代謝綜合征的防治。這個(gè)表從3個(gè)到5個(gè)，越是因素多，5個(gè)都在一起，它的危險(xiǎn)度是最高的，4個(gè)是高的，3個(gè)也高的，但是我們注意到，但是我們注意到高血壓、高血糖和甘油三酯增高，心肌梗死也有這樣的情況，比這五個(gè)在一起還是要厲害的，各種原因引起死亡的也同樣有這樣的情況，這三個(gè)在一起，僅次于這五個(gè)在一起，當(dāng)然四個(gè)在一起也是很高的，是4倍。這說(shuō)明一個(gè)什么問(wèn)題呢？盡管肥胖是代謝綜合征臨床主要的成分，但是肥胖它還在上游，它要引起糖尿病、高血壓、脂肪代謝失調(diào)，然后才起到這樣的作用，這個(gè)時(shí)候要引起胰島素抵抗，所以它是在上游，把其它的因素修正了以后，看起來(lái)就不太顯著了。 各種原因死亡率放在一起。 心肌梗死和代謝綜合征組成的成分的個(gè)數(shù)有關(guān)系，也是這樣的。 冠心病和代謝綜合征組成成分的個(gè)數(shù)之間的關(guān)系，我們來(lái)看看它的相對(duì)危險(xiǎn)度，0作為1。 冠心病致死的病人和代謝綜合征有關(guān)系，沒(méi)有代謝綜合征危險(xiǎn)度作為1。女性的倍數(shù)就更大了，男性倍數(shù)低一點(diǎn)。 我們?cè)賮?lái)社區(qū)里面