【正文】 質量控制與質量管理的檢查對于無菌原料藥還應檢查效價測定室與微生物限度室是否嚴格分開，微生物限度室和陽性對照室是否全排；培養(yǎng)劑的配制、滅菌、和使用記錄是否完整和可追；無菌培養(yǎng)記錄的時間和溫度是否完整和可追 ；已滅菌培養(yǎng)劑是否做無菌檢查和靈敏度檢查；陽性菌的傳代記錄是否完整和可追；無菌取樣是否符合藥典規(guī)定；無菌取樣如何避免污染；無菌檢查方法是否進行驗證；不合格檢測結果是否按規(guī)定調查，復檢是否符合藥典規(guī)定。質量控制與質量管理重點檢查企業(yè)質量保證體系的組織機構，QA雜質分布一般與原料藥的生產工藝和所用起始原料有關。每一種原料藥都應有雜質分布圖，用以描述常規(guī)產品中存在的已知和未知的雜質情況，這些產品應由受控的生產工藝制備得到。發(fā)酵工藝生產的原料藥還應檢查菌種保管、使用貯存、復壯、篩選等管理制度及記錄。生產管理的檢查檢查員會重點檢查批生產記錄，中間控制，現(xiàn)場物料、設備及房間的各種標識，各種偏差的記錄和調查報告等。如果設備用于生產多種產品，可能需要采用額外的控制手段，如使用專用的層析樹脂，或進行額外檢測。如果中間產品和原料藥的質量能得到保證，也可采用連續(xù)多批生產不清潔的方法。更換品種生產時，共用（多產品）設備清潔后可進行額外檢測，以便將交叉污染的風險降低到最低程度。在處理所生產物料時應考慮此評估結論。該規(guī)程包括確定污染對產品質量的影響、消除污染使設備恢復到可用于后續(xù)批次生產的條件。必要時，種子培養(yǎng)基使用前應滅菌，以保證原料藥的質量。種子培養(yǎng)設備使用后應清潔和滅菌。生產管理應對關鍵的運行參數(shù)（如溫度、pH、攪拌速度、充氣、壓力）進行檢測，確保與規(guī)定的工藝一致。當微生物污染可能危及原料藥質量時，敞口容器的操作應在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進行。生產管理種子培養(yǎng)或發(fā)酵需在無菌操作條件下添加細胞基質、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時，應采用密閉或封閉系統(tǒng)。環(huán)境控制的合格標準和監(jiān)控頻率應根據(jù)生產步驟和生產條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。生產管理采用發(fā)酵工藝生產原料藥的特殊要求生產工藝的所有階段都應確立必要的控制，以保證中間產32品或原料藥的質量，發(fā)酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫）應在必要的工藝控制條件下進行，包括由小瓶菌種取出至生產使用的菌種培養(yǎng)或發(fā)酵過程。人員審核簽字。SOP）編號、生產日期、批產量、生產前檢查記錄（清潔衛(wèi)生、設備狀況、文件、清場合格證、環(huán)境參數(shù)記錄等）、物料核對及稱量復核記錄、使用的主要設備及參數(shù)設置核對記錄、關鍵工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應時間等）、具體操作過程記錄、過程控制及中間體取樣控制記錄、特定狀態(tài)或時間內的實際收率、清場及檢查記錄、偏差及異常情況記錄及調查處理（包括返工記錄）、各種化驗單及狀態(tài)標志憑證、標簽樣張，產品釋放審查單、操作人員和操作中關鍵步驟的直接檢查人或審核人的簽名、生產主管人員審核簽字和批生產記錄可按中間體和原料藥分開管理。對于連續(xù)生產的產品，在最終批號確定前，可以用識別號加日期和時間作為特別的區(qū)分?？瞻着a記錄在發(fā)放前應該審核，以確定是正確的版本。確認可能影響產品質量，應報廢或銷毀。確認不影響產品質量的情況下進行返工，或采取補救措施。30生產管理偏差處理原則：確認經處理不能影響最終產品的質量，符合規(guī)格標準，安全、有效。使用回收的溶劑、母液和其它物料應有完整的記錄。溶劑可以回收，并在相同或不同的工藝步驟中重新使用，應對回收過程進行控制和檢測，以確?；厥盏娜軇┰谥匦率褂没蚺c其它批準的溶劑混合前，符合適當?shù)馁|量標準。如果29只有一批產品需重新加工；一旦被認可，即可寫一份報告，該批即可放行。應對重新加工的批次進行評估、檢驗及穩(wěn)定性考察（必要時），并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產品與原工藝生產的產品質量相同。應對此類返工仔細加以評估，以確保中間體或原料藥的質量未因可能生產副產物和過度反應物而收到不利影響。經中間控制檢測表明某一個工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。生產管理通?？梢詫⒉环腺|量標準的中間體或原料藥返回工藝過程，按既定生產工藝中的步驟重結晶或進行其它化學或物流處理（如蒸餾、過濾、層析、粉碎）。不28合格物料的最終處理情況應有記錄。需外運的中間體或原料藥的容器應采用特殊方式密封，一旦密封破損或遺失，能使收貨者警覺地意識到內容物可能已有變動?；旌吓蔚挠行趹鶕?jù)參與混合的最早批次尾料或產品的生產日期來確定?；旌系呐涗洃茏匪莸絽⑴c混合的每個單獨批次。27生產管理不得將不符合質量標準的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質量標準。生產管理混合是指將符合同一質量標準的中間體或原料藥合并以得到均一的中間體或原料藥的工藝過程。間歇生產的原料藥，可由一定數(shù)量的產品經最后混合所得的在規(guī)定限度內的均質產品為一批。26生產管理生產過程控制可由生產部門有資質的人員來承擔，過程控制的目的是為了監(jiān)控和調整工藝，只要工藝調整的范圍是在質量管理部門預先規(guī)定的限度以內，對工藝的調整可不必經質量管理部門事先批準，但必須有相應的記錄。前期生產的中間體控制標準可以松一些，越接近成品，中間體控制的標準越嚴（如分離和純化）。檢查員確認并發(fā)放“清場合格證”。包裝工序更換品種及規(guī)格或批號時，多余的標簽及包裝材料應全部處理，不得在生產現(xiàn)場留有上次生產遺留的標簽和包裝材料，更換品種的清場必須由清場者認真填寫“批清場記錄”，由班組長檢查清場對象及記錄后簽署檢查情況并簽字，最后經生產操作應防止中間體或原料藥被其它物料污染，投料盡量采取密閉投料的方式，直接接觸物料的進出料口和管道口平時應有保護措施。如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以帶入后續(xù)的數(shù)個批次中，例如黏附在微粉機壁上的殘留物、離心出料后殘留在離心機筒體內的潮濕結晶、將物料轉至下一工藝步驟時無法從反應器中徹底放盡的物料。生產管理工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯，防止交叉污染及微生物污染。生產管理需進一步加工的中間體應在適宜的條件下存放，以確保其適用性。PH發(fā)生偏差時，應作記錄并進行評價。應對關鍵工藝步驟收率的各種偏差進行調查，以確定偏差對相關批次產品質量的影響或潛在影響。應將生產過程中指定步驟的實際收率與預期收率比較。SOP，不得隨意變更。所有物料、半成品均核對正確。設備清潔完好，有“已清潔”和“完好”標記。實際生產時可按天或按23一定的生產周期領發(fā)。精干包區(qū)域一般同時只生產一個批號的產品，生產計劃或批生產指令（包裝指令）應按批發(fā)放。制定生產計劃或批生產指令（包裝指令），經質量保證部復核簽字后，下達到車間。生產管理生產計劃或批生產指令（包裝指令）的準備與發(fā)布：生產部按相應的生產商應該設計并文件化原料藥生產的起始點。22原料藥的起始原料的化學性質和結構一般是確定的。原料藥生產廠家至少應從粗品的合成開始，不得采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者采用市售游離酸/堿經進一步成鹽、精制制備原料藥。工藝參數(shù)的變更應有詳細的研究資料和驗證文件，并有變更批準程序