【正文】 變更記錄：版 本變 更 內(nèi) 容生 效 日 期。也能評價特定行動、廠房、產(chǎn)品或體系中危害發(fā)生的可能性。通常需要有一組對產(chǎn)品或工藝的設(shè)計和應(yīng)用很有經(jīng)驗的人員。它是一個系統(tǒng)的頭腦風(fēng)暴法技術(shù)，使用所謂“導(dǎo)詞”來區(qū)分各種危害。HACCP包括以下七個步驟：；；；；；；。（HACCP）HACCP是一個系統(tǒng)的、主動的、預(yù)防性的工具，用于保證產(chǎn)品質(zhì)量、可靠性和安全性。②溝通：完成文件發(fā)放、培訓(xùn)。儀器設(shè)備是否重要相關(guān)系統(tǒng)發(fā)生頻度（O）嚴(yán)重性（S）可測性（D）風(fēng)險得分風(fēng)險等級校驗周期備注原周期建議周期溫度傳感器YWFI2228C6個月壓力計Y反應(yīng)器32318B12個月濕度傳感器Y包裝間1313C12個月氧傳感器Y反應(yīng)器33327A6個月RPM傳感器Y反應(yīng)器1111C18個月（3）風(fēng)險降低按照風(fēng)險級別越高，檢驗周期越短的原則，對原周期進行調(diào)整。強電磁干擾等灰塵/污垢/化學(xué)品/沖洗設(shè)備置于干凈、干燥的區(qū)域，不會被沖洗設(shè)備置于柜中或被清洗區(qū)域，少量灰塵，無化學(xué)品設(shè)備置于臟亂的區(qū)域，該區(qū)域頻繁清洗或存有化學(xué)品震動設(shè)備永久性安置在穩(wěn)定的環(huán)境中設(shè)備是便攜的，經(jīng)常搬動，或時有震動設(shè)備受到強震動影響有形損壞設(shè)備置于隔離或防護區(qū)域，不會受到影響設(shè)備所置區(qū)域有人流物流通過，對設(shè)備有潛在影響設(shè)備所置區(qū)域總有人流物流通過，且空間狹小，對設(shè)備有影響使用范圍設(shè)備受輸入的使用范圍的影響唯一的、固定的設(shè)置，在設(shè)定為設(shè)計功能的中間點運行設(shè)備多項設(shè)置在設(shè)計功能的80%的范圍內(nèi)運行設(shè)備多項設(shè)置在設(shè)計功能的全部范圍內(nèi)運行使用時間設(shè)備累積使用時間對精度的影響3mT24mT≤3mT≥24m年限設(shè)備購置年限對精度的影響Y＜5y5y≤Y＜10yY≥10y表1—2儀器設(shè)備校驗失敗的嚴(yán)重性（S）風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)評估項目具體影響要素評估量化標(biāo)準(zhǔn)123人員安全設(shè)備危險程度與工廠安全該設(shè)備危險程度極低，即使失效也不會造成嚴(yán)重的人員或設(shè)施的損害該設(shè)備有一定的危險，但有良好的防護設(shè)施，在失效狀態(tài)下，如不超過防護設(shè)施能力，不會造成嚴(yán)重?fù)p害該設(shè)備有一定的危險，防護設(shè)施欠佳（或沒有），如失效將會造成嚴(yán)重?fù)p害環(huán)境設(shè)備危險程度對環(huán)境的影響該設(shè)備對環(huán)境影響極低，即使失效，對環(huán)境也只是造成輕微影響，并可在短時間內(nèi)消除影響該設(shè)備對環(huán)境有一定的影響，在失效狀態(tài)下可間接的破壞周邊環(huán)境，但只要監(jiān)控及時，不會造成嚴(yán)重影響該設(shè)備對環(huán)境有較大的影響，在失效狀態(tài)下風(fēng)險不可控，可直接破壞周邊環(huán)境，并造成嚴(yán)重影響GMP/產(chǎn)品校驗失敗對產(chǎn)品質(zhì)量的影響有間接影響，但即使失效，產(chǎn)品質(zhì)量不會超出偏差限度，且在后續(xù)操作中具有保護性措施，能夠100%的發(fā)現(xiàn)偏差，并能100%的糾正有直接影響，一旦失效，產(chǎn)品質(zhì)量可能超出偏差限度，但在后續(xù)操作中具有保護性措施，能夠100%的及時發(fā)現(xiàn)偏差，但不能保證100%的糾正有直接影響，一旦失效，產(chǎn)品質(zhì)量必然超出偏差限度，在后續(xù)操作中無法系統(tǒng)實施保護性措施， 不能保證100%的發(fā)現(xiàn)和糾正偏差生產(chǎn)校驗失敗對生產(chǎn)運行的影響有間接影響，可能導(dǎo)致生產(chǎn)效率降低，但及時監(jiān)控，不會影響產(chǎn)品質(zhì)量有直接接影響，可能導(dǎo)致生產(chǎn)效率降低，產(chǎn)品質(zhì)量超出偏差限度，但在后續(xù)操作中具有保護性措施，能夠100%的及時發(fā)現(xiàn)偏差，但不能保證100%的糾正有直接影響，必然導(dǎo)致生產(chǎn)中斷，且偏差不可逆。（1）風(fēng)險評估標(biāo)準(zhǔn)的制定（以MTBF—兩次失敗之間的平均時間為衡量標(biāo)準(zhǔn)），按風(fēng)險的高中低風(fēng)險等級，采用3分制，A（高）—B（中）—C（低）—1。成立由相關(guān)人員組成的質(zhì)量風(fēng)險評估小組。這里舉例應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理的方法確定儀器和設(shè)備的校驗周期，使生產(chǎn)和檢驗用的儀器設(shè)備檢驗周期符合本企業(yè)對風(fēng)險控制的可接受要求，避免設(shè)備儀器的偏差導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量的缺陷，又能達到人員和資源的合理利用。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)涵蓋實際生產(chǎn)的檢驗的使用范圍。應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理飛方法確定儀器設(shè)備校驗周期。得出乘積后，就可以對風(fēng)險的危害程度進行排序，按照事先制定的分?jǐn)?shù)段，將事件劃分為不同的風(fēng)險等級，如《質(zhì)量風(fēng)險管理規(guī)程》中規(guī)定的A、B、C、D風(fēng)險等級。事件越復(fù)雜，使用的擴展表級別越多，數(shù)量也越多，反之亦然。其次，RPN法必須基于對各種情況和要素評估標(biāo)準(zhǔn)的制定，這些標(biāo)準(zhǔn)可以是定量的，亦可是定性的，不論是定量還是定性，最終都要按照影響或危害程度轉(zhuǎn)換成為統(tǒng)一的RPN系數(shù)進行乘積計算，按照預(yù)先設(shè)定的分?jǐn)?shù)段得出風(fēng)險評估的等級，RPN系數(shù)的制定可以根據(jù)實際情況采取多種分?jǐn)?shù)制。RPN法的應(yīng)用首先依賴于頭腦風(fēng)暴法，參與其中的分析人員對本企業(yè)的質(zhì)量體系、系統(tǒng)或子系統(tǒng)的管理方式以及對設(shè)施、設(shè)備或產(chǎn)品、工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的理解和掌握程度。分析結(jié)果可以作為設(shè)計或進一步分析或知道資源配置的基礎(chǔ)。也可廣泛用于設(shè)施和設(shè)備、一種生產(chǎn)操作及其對產(chǎn)品和工藝的影響。由于危害結(jié)果可能產(chǎn)生于設(shè)計、制造過程、使用、承包商/供應(yīng)商及服務(wù)有關(guān)，因此又細(xì)分為：DFMECA:設(shè)計FMECAPFMECA:過程FMECAEFMECA:設(shè)備FMECASFMECA:體系FMECA以上幾種FMECA均為制藥企業(yè)常用的預(yù)防性風(fēng)險評估種類，在具體應(yīng)用中均以RPN法為核心，按照分析對象和目的的不同而進行各種變化。這一過程通常是先預(yù)想危害，然后找到失效模式和造成的具體原因，最后采取措施加以控制，從而消除或降低發(fā)生危害的可能性，即：危害→失效模式→失效因素→預(yù)防與糾正措施→短期效果評價→階段性評估。由于不能達到預(yù)期目的而產(chǎn)生的各種損害稱為危害。 、影響和危害分析（FMECA）—RPN法所謂失效模式是指造成無法達到預(yù)期目的的各種可能情況，而導(dǎo)致產(chǎn)生這些情況的原因稱為失效因素。參下圖： 　　 在這些數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，能產(chǎn)生最大的預(yù)期貨幣價值（EMV）的選擇就可找到。但是，如果市場較好，建中型廠將會獲得$ 60,000，小型廠將會獲得$40，000，市場不好則建中型廠將會損失$10,000，小型廠將會損失$5，000。如果建一個大廠且市場較好就可實現(xiàn)$100，000的利潤。它可以有以下幾個選擇：什么也不做；建一個小廠；建一個中型廠；建一個大廠。繪圖和計算完畢后，開始對決策樹進行剪枝，在每個決策結(jié)點刪去除了最高期望值以外的其他所有分枝，最后步步推進到第一個決策結(jié)點，這時就找到了問題的最佳方案。在概率枝的最末稍標(biāo)明該方案在該自然狀態(tài)下所達到的結(jié)果(收益值或損失值)。每條概率枝代表一種自然狀態(tài)。 決策樹的構(gòu)成有四個要素：(1)決策結(jié)點；(2)方案枝；(3)狀態(tài)結(jié)點；(4)概率枝。 (3)計算各個方案期望值并將其標(biāo)于該方案對應(yīng)的狀態(tài)結(jié)點上。： (1)繪制樹狀圖，根據(jù)已知條件排列出各個方案和每一方案的各種自然狀態(tài)。是企業(yè)經(jīng)營管理中常用的一種風(fēng)險型決策方法。這時，決策的標(biāo)準(zhǔn)只能是期望值。若干個可行性方案制訂出來后，分析一下企業(yè)內(nèi)、外部環(huán)境，大部分條件是己知的，但還存在一定的不確定因素。例如：決策原料藥和賦形劑的微生物檢查是否需要微生物限度檢查？微生物是否能在原料藥或賦形劑中生長或存活？提供支持性數(shù)據(jù)，不需要作微生物限度檢查和不必制訂認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)原料藥和賦形劑是否無菌？原料藥/賦形劑合成/工藝的相關(guān)步驟本身是否會減少微生物？不需進一步做微生物限度檢查或不必制訂認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)按照協(xié)調(diào)后藥典的各論制訂微生物限度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)所監(jiān)控的微生物量/指示菌量是否都低于規(guī)定限度？抽批檢驗微生物和指示菌逐批檢驗微生物和指示菌按照協(xié)調(diào)后藥典的各論制訂微生物限度認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)是否有科學(xué)證明減少步驟會造成在原料藥/賦形劑中微生物量認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)限度（未檢出常見指示菌）？提供支持性資料，不需要作微生物限度檢查和不必制訂認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)否是是是是是否否否否該方法是利用已知的條件和數(shù)據(jù)，計算和比較多種未知風(fēng)險可能發(fā)生的概率，進而選擇到風(fēng)險小、效益大的高性價比方案。（判斷圖）適用于暫無歷史數(shù)據(jù)支持，不能進行概率統(tǒng)計的問題分析。在這樣的條件下，人們計算的各種方案在未來的效果只能是考慮到各種自然狀態(tài)出現(xiàn)的概率的期望值，與未來的實際情況不會完全相等。這個工具每次只能評價一個系統(tǒng)（或子系統(tǒng)）。(FTA) 又稱“決策樹分析法”是常用的風(fēng)險分析決策方法。例如：頭孢氨芐片（）標(biāo)準(zhǔn)含量OOT趨勢分析圖、柱形圖、餅狀圖以及各種統(tǒng)計分析表格。對超出警戒限，并在糾偏限以內(nèi)的數(shù)據(jù)進行簡單的調(diào)查或追溯，如不存在系統(tǒng)性風(fēng)險，則予以通過；對超出糾偏限，并在超標(biāo)限以內(nèi)數(shù)據(jù)，以找到產(chǎn)生偏差的原因為目標(biāo)，進行系統(tǒng)的調(diào)查和深層次的追溯，此時可采用其他多種評估方法和工具；對超出超標(biāo)限的數(shù)據(jù)應(yīng)立即采取嚴(yán)格的控制措施，如禁止放行，停止使用、緊急召回等，同時進行系統(tǒng)的調(diào)查和深層次的追溯，甚至采取實驗、驗證或確認(rèn)等方法，找到出現(xiàn)差錯的根本原因。：超趨勢分析圖是以分析項目各樣本數(shù)據(jù)的折線圖為基礎(chǔ)，將前面計算或根據(jù)計算推導(dǎo)出的多級內(nèi)控限度標(biāo)準(zhǔn)個性化的標(biāo)示在折線圖中。注意，使用這一方法制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)限度時，所采用的數(shù)據(jù)必須根據(jù)生產(chǎn)實際情況進行定期更新，以求適應(yīng)新情況，及時找出新問題。一般情況下以100%+RSD為糾偏限？；以100%+2RSD為警戒限？，以100%+3RSD為超標(biāo)上？限，以法定標(biāo)準(zhǔn)為超標(biāo)下限。（2）對于法定標(biāo)準(zhǔn)僅有上限要求的超趨勢分析原則上，多級內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)限度向下離法定標(biāo)準(zhǔn)限度越遠(yuǎn)越好，但要切合客觀實際，不能超出現(xiàn)有技術(shù)能力和控制水平。如果糾偏限已經(jīng)接近或超出可接受的標(biāo)準(zhǔn)限（法定標(biāo)準(zhǔn)），則使用警戒限作為糾偏限，法定標(biāo)準(zhǔn)為超標(biāo)限。3RSD作為超標(biāo)限。RSD作為警戒限；以100%177。得出F后，可根據(jù)實際情況選擇數(shù)據(jù)剔除或不剔除（主要是根據(jù)技術(shù)能力和控制水平，結(jié)合經(jīng)營風(fēng)險來選擇）。），所以必須以法定標(biāo)準(zhǔn)（或以法定標(biāo)準(zhǔn)推算出的中間產(chǎn)品內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）為基準(zhǔn)，計算一組數(shù)據(jù)的平均偏差（RSD）和置信度（F），以考察其與標(biāo)準(zhǔn)之間的差距，進而達到分析