【正文】 最好經(jīng)過(guò)微粉化。 制備工藝的設(shè)計(jì)和選擇應(yīng)充分考慮工藝放大過(guò)程中的可延續(xù)性 。通過(guò)對(duì)所選劑型常用制備工藝的分析，并結(jié)合藥物的特點(diǎn)，選擇適宜的制備工藝。 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗(yàn) (效能 )確定 ? 常見(jiàn)問(wèn)題之三 . 處方設(shè)計(jì)時(shí)沒(méi)有充分考慮劑型的基本特性 實(shí)例 [處方 ] 主藥 , 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占 45%以上 [主要問(wèn)題 ] 崩解時(shí)限不合格 , 忽視了處方設(shè)計(jì)和處方篩選研究，沒(méi)有考察處方的組成 [問(wèn)題分析 ] 處方組成的考察 主藥水溶性好 , 規(guī)格小 () 輔料的合理選擇 (溶解性 、口感、粒度 ) 處方設(shè)計(jì) 對(duì)主藥 ,輔料粒度等影響制劑關(guān)鍵特性項(xiàng)目的控制 崩解時(shí)限 是處方篩選的重要項(xiàng)目 ,考察方法應(yīng)考慮劑型特點(diǎn) 案例的啟示 ? 認(rèn)真進(jìn)行制劑處方組成的考察和研究 ? 處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考察目的 ,有針對(duì)性的研究 ? 處方篩選和優(yōu)化考察指標(biāo)很重要 ,考察方法要科學(xué) ,確實(shí)能通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)最佳處方 三 . 制備工藝研究的技術(shù)要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn) 工藝研究 ： 基本工藝 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 主要生產(chǎn)設(shè)備 重要工藝參數(shù) 初步確定工藝 1. 制備工藝的選擇 在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，選擇制備工藝。 考慮 (可能的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué) )研究 ? ? 實(shí)例 3 . XXXX混懸液 [處方 ] 主藥 , 對(duì)羥基苯甲酸甲脂 /對(duì)羥基苯甲酸丙脂 ，蔗糖 500g, 助懸劑 1000ml [主要問(wèn)題 ] 處方未篩選 含糖量高達(dá) 50%, 防腐劑用量 無(wú)試驗(yàn)依據(jù) , 沒(méi)有進(jìn)行篩選 /穩(wěn)定性試驗(yàn) 。 ? 實(shí)例 2. XXX片 [處方 ] 原料藥 50g ，輔料日落黃占 50g/1000g [主要問(wèn)題 ] 輔料 日落黃用量偏大 (人類(lèi)健康 “ 隱形殺手 ”)； ?常見(jiàn)問(wèn)題之二 . 處方篩選優(yōu)化缺乏關(guān)鍵考察項(xiàng)目，結(jié)果不可靠 實(shí)例 1:XXX陰道片 [處方篩選 ] 設(shè)計(jì)了 5個(gè)處方，考察性狀、顆粒流動(dòng)性、硬度、 pH值、融變時(shí)限、含量、有關(guān)物質(zhì) [主要問(wèn)題 ] 原料藥為水難溶性藥物 重要考察項(xiàng)目 溶出度 ? [提示 ] 陰道制劑 (片、栓、泡騰片等 )處方篩選中注意 : 水溶性差的原料藥應(yīng)控制粒度 。 ? 常見(jiàn)問(wèn)題之一 . 處方設(shè)計(jì)未考慮藥物 /輔料性質(zhì) , 處方設(shè)計(jì)不合理 實(shí)例 1. XXXX膠囊 [處方 ] 原料藥 250mg ，滑石粉 [主要問(wèn)題 ] 原料藥水溶解性差，處方設(shè)計(jì)僅選擇一種輔料，輔料選擇單一 。 實(shí)例 1. XX片劑處方的篩選 a. 稀釋劑的選擇 b. 崩解劑的選擇 c. 粘合劑的選擇 d. 潤(rùn)滑劑的選擇 e. 正交試驗(yàn)優(yōu)化處方 過(guò)程控制的主要變量 輔料種類(lèi)和用量的變化 考察不同稀釋劑的處方設(shè)計(jì)表 原輔料名稱(chēng) 原輔料用量（ mg/片） 處方 I 處方 II 處方 III 原料藥 25 25 25 預(yù)膠化淀粉 — 乳糖 — 微晶纖維素 — 羧甲基淀粉鈉 4 4 4 交聯(lián)聚維酮 4 4 4 微粉硅膠 2 2 2 不同稀釋劑對(duì) 溶出度 的影響（ n=6） 處 方 I II III 溶出度％ （ 45min） 過(guò)程質(zhì)量控制的主要指標(biāo) 溶出度 因素水平表 因素水平 序號(hào) A 乳糖 （％） B 羧甲基淀粉鈉 （％） C PVP K30 （％） 1 30 6 2 2 50 4 5 3 70 2 8 正交優(yōu)化表 列號(hào)（因素） 試驗(yàn)號(hào) A B C 45min溶出百分率（％） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 X1 X2 X3 X1’ X2’ X3’ R 優(yōu)水平 1 1 1 2 2 2 3 3 3 A3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 B1 1 2 3 2 3 1 3 1 2 42 C1 實(shí)例 ?重點(diǎn)考察不同輔料與原料藥的相容性 分析主藥與不同輔料產(chǎn)生雜質(zhì)的情況 比較產(chǎn)生雜質(zhì)的種類(lèi)和數(shù)量 奧沙利鉑在水溶液中分別與 乳糖 、 葡萄糖 、 蔗糖 、 麥芽糖 混合 ,考察其在長(zhǎng)期放置與加速試驗(yàn) 3個(gè)月的穩(wěn)定性 。 考察上述三種處方制得片劑的崩解時(shí)限、硬度和脆碎度 淀粉漿用量不同對(duì)制劑性能的影響 處方 5%淀粉漿用量 崩解時(shí)間（秒） 硬度（ kg） 脆碎度 (%) Ⅰ % 52 Ⅱ % 54 Ⅲ % 78 ?情況之三 : 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的 風(fēng)險(xiǎn) ﹗ 認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源 原輔料來(lái)源不同 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 制備工藝不同 產(chǎn)品質(zhì)量不同 ?控制風(fēng)險(xiǎn)的手段 對(duì)原輔料的來(lái)源與質(zhì)量嚴(yán)格控制 按照指導(dǎo)原則的要求，對(duì)處方與工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證 與被仿制產(chǎn)品進(jìn)行 關(guān)鍵考察項(xiàng)目 的質(zhì)量對(duì)比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的 “ 等同 ” 與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動(dòng)力學(xué)比較或臨床實(shí)驗(yàn)），驗(yàn)證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “ 等效 ” 如 ：固體口服制劑 處方研究過(guò)程中重點(diǎn)關(guān)注 溶出度 的比較研究 ： 0204060801001200 20 40 60 800204060801001200 20 40 60 8001020304050607080901000 20 40 60 80 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近 0204060801001200 20 40 60 800204060801001200 20 40 60 8001020304050607080901000 20 40 60 80 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別，在研產(chǎn)品需要進(jìn)一步的研究 處方的優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對(duì)前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化。 %的用量時(shí)各檢測(cè)指標(biāo)更接近市售品，且制得的軟材干濕程度適宜。綜合考慮各因素，選擇 ５ %淀粉漿 作為本品的粘合劑。 濕法制粒工藝 , 同國(guó)外公司 。 實(shí)例 1:XXX注射液 ? 德國(guó) STADA Pharm GmbH進(jìn)口 ,說(shuō)明書(shū)中輔料 :苯甲醇、乙二胺、丙二醇 (60年代處方 )。 重點(diǎn)考慮原輔料來(lái)源、規(guī)格的一致性 。 案例的啟示 ?輔料選擇的一般原則 : 符合藥用要求 不應(yīng)與主藥發(fā)生不良相互作用 根據(jù)制劑的需要選擇必要的輔料 ?詳細(xì)調(diào)研輔料理化性質(zhì)外 , 還應(yīng)注意 : 已上市給藥途徑 ,該給藥途徑下的安全性 ?有無(wú)更好的輔料替代 ?(如眼科制劑中抑菌劑硫柳汞對(duì)角膜上皮細(xì)胞損傷較大 ) 各給藥途徑下合理用量范圍 用量是否超過(guò)常規(guī) ?用量有無(wú)可靠依據(jù) ? 相容性 藥物與輔料間 不同輔料間 處方研究： 原料藥的特性 輔料的選擇 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 處方的篩選與設(shè)計(jì) 初步確定處方 藥物劑型設(shè)計(jì)考慮的因素 ? 藥物三相：藥物從給藥到產(chǎn)生療效需要經(jīng)過(guò)三相 過(guò)程分類(lèi) 藥劑相 （ Pharmaceutical phase） 藥物動(dòng)力相 (pharmacokiic phase) 藥效相 （ pharmacodinemic phase) 發(fā)生過(guò)程 給藥和藥物釋放 吸收、分布、消除 藥物 受體在靶組織的相互作用 研究目的 優(yōu)化處方和給藥途徑 改變藥物的 ADME 優(yōu)化生物利用度 優(yōu)化所需的生物效應(yīng) （療效和副作用） 藥物在體內(nèi)的行為 藥物動(dòng)力相 ? 制劑 “ 三組分 (three ponents)”： ? API：特性和缺陷 ? 輔料：性質(zhì)和局限性 ? 制造工藝：優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn) ? 理化性質(zhì)：結(jié)構(gòu)、晶型、熔點(diǎn)、溶解度、分配系數(shù)、酸堿度、成鹽、穩(wěn)定性 ? 藥劑學(xué)性質(zhì)：粒子大小 、結(jié)晶形狀、結(jié)晶度、純度、吸濕性、流動(dòng)性、可壓性和與輔料的相容性 ? 藥效學(xué)： 藥理作用特點(diǎn)、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、毒理學(xué) ? 臨床療效： 臨床適應(yīng)癥、給藥途徑、常見(jiàn)副作用 處方的篩選與設(shè)計(jì) 在前期對(duì)藥物和輔料有關(guān)研究的基礎(chǔ)上 ， 根據(jù)劑型的特點(diǎn)及臨床應(yīng)用的需要 ， 結(jié)合工作的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn) ， 先設(shè)計(jì)幾種基本合理的處方 ， 以制劑的基本性能為評(píng)價(jià)指標(biāo) ， 進(jìn)行考察 。 （ 2） 輸液中依地酸二鈉參考用量 :%,小針中參考用量 :%。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫(kù) : 27個(gè)靜脈注射小針中 EDTA 2Na的參考用量為 %， 2個(gè)靜脈注射小針中 EDTA 2Na （無(wú)水物）參考用量為%， 20個(gè)靜脈輸注用產(chǎn)品中 EDTA 2Na參考用量為 %。 實(shí)例 4. 鹽酸 XXXX氯化鈉注射液 ? 某 申請(qǐng)人擬處方中增加 依地酸二鈉 , 解決顏色變深問(wèn)題 ? 發(fā)生質(zhì)量問(wèn)題的原因 : 是否金屬離子催化氧化反應(yīng) ? 金屬離子的來(lái)源 ?如何避免 ? 依地酸二鈉 :加入的 必要性 ,引入的 風(fēng)險(xiǎn) EDTA－ 2Na ? 作用：防止主藥與金屬離子發(fā)生催化反應(yīng)，提高藥物的穩(wěn)定性，減少溶液變色。采用 GC法 。采用 GC法 。 ? 恒河猴靜脈按 1 ml/kg 體積給予 5 %的吐溫 80 也未見(jiàn)明顯異常臨床反應(yīng)癥狀 。 ?建議： 在注射劑中慎用 PVP； 在處方設(shè)計(jì)篩選中，應(yīng)認(rèn)真、全面的進(jìn)行文獻(xiàn)調(diào)研，盡量避免導(dǎo)致安全性問(wèn)題的出現(xiàn)。 ? 美國(guó) FDA于 1978年頒布通告，將用于靜脈注射劑中使用或含有 PVP的產(chǎn)品全部召回。 PVP依其分子量和粘度有多種規(guī)格。 應(yīng)根據(jù)具體的品種、處方、適應(yīng)癥、用法用量、治療周期等綜合考慮，以保證臨床使用的安全性和有效性。 建議關(guān)注 : ? 若在處方中使用 大量的 羥丙基 β 環(huán)糊精為增溶劑，藥物通過(guò)氫鍵或分子間作用力與羥丙基 β 環(huán)糊精形成包合物，或與輔料以分子間弱鍵結(jié)合形成配位化合物，致使藥物的溶解性大為改變。 國(guó)內(nèi)外的使用情況 ? 比利時(shí)楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液也使用了該輔料，主藥與該輔料的用量比為 1： 40（每支中含主藥10mg/ml，羥丙基 β －環(huán)糊精 400mg）。在一般劑量情況下，羥丙基 β －環(huán)糊精的致癌試驗(yàn)呈陰性。 ? 溶血性：在 出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在 的溶血。 安全性 ?靜脈注射 的安全性 腎毒性：該輔料的已知雜質(zhì) β －環(huán)糊精，先引起腎小管遠(yuǎn)端空泡樣病變，隨后在表皮細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)巨大的溶酶體和明顯的針狀結(jié)晶體，現(xiàn)推測(cè)該結(jié)晶體很有可能是環(huán)糊精與膽固醇或脂蛋白的復(fù)合物。上述試驗(yàn)動(dòng)