【正文】 。 (九 ) 臨床研究 固體口服制劑做生物等效性；溶液劑一般可免臨床；局部用制劑一般需做臨床試驗(yàn)。 (八 ) 申報(bào)臨床及申報(bào)現(xiàn)場(chǎng)核查 1） 將資料連同電子申報(bào)表報(bào)省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場(chǎng)核查。 17 32）臨床試驗(yàn)報(bào)告。 30）臨床研究者手冊(cè)。 臨床試驗(yàn)資料 28）國(guó)內(nèi)外相關(guān)的臨床試驗(yàn)資料綜述。 其他類，推薦按CTD 格式撰寫。 6）包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。 4）對(duì)主要研究結(jié)果的總結(jié)及評(píng)價(jià)（ 有國(guó)家局頒布的撰寫技術(shù)指導(dǎo)原則，可以在進(jìn)入穩(wěn)定性考察后撰寫）。需注意科技查新報(bào)告的委托查詢，一般在穩(wěn)定性試驗(yàn)中期委托查詢。 (七 ) 申報(bào)資料的撰寫 、整理 （穩(wěn)定性試驗(yàn)完成后 1 個(gè)月內(nèi)） 綜述資料 1）藥品名稱。 16 2）局部用制劑 應(yīng)在 GLP 實(shí)驗(yàn)室，根據(jù)品種 需進(jìn)行刺激性、 過(guò)敏性、溶血性試驗(yàn)。 備注： 2020 年 2 月 6 日， CDE 發(fā)布了 《 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技 術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿 》 。對(duì)于口服固體制劑，用擬定的包裝做加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期試驗(yàn)即可；對(duì)于液體制劑和半固體制劑，需考察包材材料中的成分（尤其是添加劑成分）是否會(huì)滲出至藥品中，引起產(chǎn)品質(zhì)量的變化（如力百汀塑化劑事件）。 穩(wěn)定性研究結(jié)果的評(píng)價(jià) 根據(jù)穩(wěn)定性研究的結(jié)果，結(jié)合原研藥的情況，確定包裝材料、貯藏及有效期。2 ℃ 、 RH65％ 177。申請(qǐng)注冊(cè)時(shí)，一般應(yīng)提供不少于 6 個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究資料。10％條件進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn) 為 0 月、 3 月、 6 月、 9 月、 12 月、 18 月、 24 月、 36 月。 取三批中試樣品在 25℃ 177。 ② 若產(chǎn)品本身就不穩(wěn)定，建議參比制劑和 三批中試制劑同步進(jìn)行對(duì)比。 在通過(guò)強(qiáng)制降解試驗(yàn)和影響因素試驗(yàn)的對(duì)比以后，對(duì)兩者的穩(wěn)定性有了一定程度的了解。 具體溫度，可以參考原研藥的說(shuō)明書(shū)中貯藏一項(xiàng)。2 ℃ 、 RH65％177。在試驗(yàn)期間第 0、 6 個(gè)月末取樣檢測(cè)考察指標(biāo)。2 ℃ 、 RH75％ 177。 加速試驗(yàn)： 取擬上市包裝的三批樣品進(jìn)行，建議在比長(zhǎng)期試驗(yàn)放置溫度至少高 15℃ 的條件下進(jìn)行。根據(jù)藥品的性質(zhì)必要時(shí)可以設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，如考察 pH 值、氧、低溫、凍融等因素對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。分別于第 5 天和第 10 天取樣檢測(cè)，重點(diǎn)考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)，高濕 試驗(yàn) 增加吸濕增重項(xiàng)。 (五 ) 穩(wěn)定性研究 （ 中試產(chǎn)品 ） 影響因素試驗(yàn) ： 取中試一批和參比制劑， 除去內(nèi)包裝，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。 限度：有多種方法可參考時(shí)，限度的制定遵循 “就高不就低 ”的原則。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定 （結(jié)合對(duì)比研究結(jié)果、穩(wěn)定性研究結(jié)果制定）： 可在國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，參考國(guó)外藥典及參考文獻(xiàn)，增加必要的檢測(cè)項(xiàng)14 目。 c. 如果研制產(chǎn)品中含有 參比制劑 中未含有的新雜質(zhì)， 則 建議首先通過(guò)改進(jìn)處方工藝降低雜質(zhì)含量或種類， 使不超過(guò)鑒定限度， 否則需 進(jìn)行雜質(zhì)結(jié)構(gòu)的鑒定， 分析雜質(zhì)的安全性并提供有關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性試驗(yàn)。 要求如下： a. 研制產(chǎn)品中的雜質(zhì)種類和含量實(shí)測(cè)值均不高于 參比制劑 。 ② 對(duì)于復(fù)方制劑來(lái)講， 首先 應(yīng)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行歸屬。 雜質(zhì)的對(duì)比研究 （此項(xiàng)內(nèi)容可與方法學(xué)驗(yàn)證同做） ： 對(duì)于有關(guān)物質(zhì)檢查，由于原料藥制備工藝、制劑處方工藝的不同，仿制藥的雜質(zhì)種類和被仿制藥可能不同，因此要求進(jìn)行對(duì)比研究，分析仿制藥和被仿制藥中雜質(zhì)的種類和含量情況。 ③ 除 0 時(shí)外，第一選取時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)不得過(guò) 10%。 ② 計(jì)算時(shí)所選取的時(shí)間點(diǎn)間隔無(wú)需相等，但兩制劑所取時(shí)間點(diǎn)必須一致；且13 計(jì)算時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不少于 3 個(gè)；由于該計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性，故在溶出率 85%（ 緩釋 80%以上）以上的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不多于一個(gè)。 溶出曲線對(duì)比研究： 一般采用 在四種溶出介質(zhì)（ 如 、 、 和 水）中的 溶出曲線對(duì)比的方法，用 f2 因子法 （ f250） 來(lái)比較原研藥和仿制品的曲線相似性。 3）出具三批中試樣品檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。 ④ 計(jì)算方法：通過(guò)與正常樣的 總 峰面積對(duì)比 。 ③ 做峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)），二極管陣列檢測(cè)的作用不僅是峰純度檢查，另外，還反映出雜質(zhì)及主藥的總體紫外吸收情況。 關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中 物料平衡 的問(wèn)題： ① 首先，降解強(qiáng)度為 5%~10%左右。因此，建議 把研試品與原研藥平行進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)（均約 5~10%），這樣可以直觀比較兩者的降解途徑是否一致；降解物是否有差異；檢查方法對(duì)兩者的專屬性差別（由于擬定的方法多是原研藥的檢測(cè)方法）。 關(guān)于強(qiáng)制降解試驗(yàn)，不僅是 方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容 ，而且是對(duì)產(chǎn)品的 降解途徑、雜質(zhì)譜及產(chǎn)品穩(wěn)定性判定 的過(guò)程。當(dāng)無(wú)已知雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，才用原料代替 （自身對(duì)照，如 1%對(duì)照， %對(duì)照， %對(duì)照） 。 討論 ：有關(guān)物質(zhì)的檢測(cè)中，要檢測(cè)的是雜質(zhì)，而不是原料。無(wú)已知雜質(zhì)的，可不做。 重復(fù)性： 6 份供試品；中間精密度：不同時(shí)間、不同人員、不同儀器， 6 份供試品，與重復(fù)性試驗(yàn)的 6 個(gè)數(shù)據(jù)一起進(jìn)行比較。 若有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，則取已知雜質(zhì)對(duì)照品另作線性關(guān)系試 驗(yàn) （以定量限為起始濃度點(diǎn)） ，供試品中已知雜質(zhì)峰面積，應(yīng)在線性范圍內(nèi)。 線性 范圍 ： 一般 做 5~7 個(gè) 濃度，如 40%、 60%、 80%、 100%、 120%、 150%（相對(duì)于自身對(duì)照濃度）的系列溶液。有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可得的，須用已知雜質(zhì)對(duì)照品同時(shí)做。 專屬性： 空白溶劑干擾試驗(yàn)、空白輔料試驗(yàn)、強(qiáng)制降解試驗(yàn)（高溫、強(qiáng)光、強(qiáng)氧化、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等）、已知雜質(zhì)定位試驗(yàn) 、峰純度檢查（二極管陣列檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)）。 有已知雜質(zhì)并且雜質(zhì)對(duì)照品可獲得的：雜質(zhì) 對(duì)照品 溶液 連續(xù)進(jìn)樣的 峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %，保留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差應(yīng)不大于 %。 有關(guān)物質(zhì)驗(yàn)證的內(nèi)容有： 11 系統(tǒng)適用性： 取樣品，按照有關(guān)物質(zhì)供試品濃度配制溶液，進(jìn)樣，記錄圖譜。 驗(yàn)證項(xiàng)目（品種及劑型不同檢測(cè)項(xiàng)目不同）： 性狀 ； 鑒別 (理化鑒別和光譜鑒別 )； 一般檢查項(xiàng)（按中國(guó)藥典制劑通則） ； 微生度檢測(cè)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ； 溶出度，有些可以和含量一起驗(yàn)證 ； 有關(guān)物質(zhì)（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)） ； 含量測(cè)定（需進(jìn)行完整的方法學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)