【正文】 微生物限度符合要求。 十、 .對(duì)不符合接受限度的測(cè)試結(jié)果所采取的措施 檢查測(cè)試過(guò)程 檢查分析所用的儀器 檢查實(shí)驗(yàn)步驟 檢查抽樣過(guò)程 QA， QC 及生產(chǎn)部對(duì)檢查結(jié)果進(jìn)行討論 修改驗(yàn)證計(jì)劃，對(duì)不符合的項(xiàng)目進(jìn)行重驗(yàn)證。 八、 風(fēng)險(xiǎn)分析 由于上一產(chǎn)品生產(chǎn)對(duì)下一產(chǎn)品的污染并不是均勻分布在整個(gè)設(shè)備的接觸面上，因此清潔驗(yàn)證的 殘留 成分 抽樣計(jì)劃的確定必須先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，且在風(fēng)險(xiǎn)分析中確定清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵部位。 ? 微生物測(cè)試接受限度 對(duì)擦拭樣品： 檢測(cè)方法：將取樣后 4 個(gè)棉簽放于無(wú)菌生理鹽水 20ml中，用超聲波洗滌 2分鐘，取洗滌水按《微生物限度檢查操作規(guī)程》檢驗(yàn)。 ? 抽樣方法 擦拭法 七、 接受限度 ? 目測(cè)檢查 接受限度 ： 設(shè)備在清潔后，無(wú)可見(jiàn)的物質(zhì)殘留在設(shè)備表面 取最后沖洗水樣，與純化水比色，沖洗水樣與純化水色度一致呈無(wú)色。驗(yàn)證研究包括主要表面積和難清潔部位的擦拭。 2 ZW004 GHL302 型雙層煉藥機(jī) 和 PSJ400 爬坡輸送 機(jī) 3 ZW005 ZW007 YUJ18BZ 型 全自動(dòng)速控中藥制丸 機(jī) 和 BSJ500 平板輸送機(jī) 4 ZW009 PQJ800 型傾倒式拋光機(jī) 5 ZW010 SWG600 型丸粒滾筒篩 6 ZW011 GWM80B5 型隧道式微 波干燥滅菌機(jī) 7 ZW012 ZW013 SWL5 螺旋選丸機(jī) 清潔 操作 規(guī)程 8 ZW019 BSP120 擺動(dòng)數(shù)粒機(jī)清潔規(guī)程 與產(chǎn)品接觸面積總和 (m2) 5 BSP120 擺動(dòng)數(shù)粒機(jī) 驗(yàn)證范圍 機(jī)器 ? XHJ350 型下出料混合機(jī) ? GHL302 型雙層煉藥機(jī) 和 PSJ400 爬坡輸送機(jī) ? YUJ18BZ 型全自動(dòng)速控中藥制丸機(jī) 和 BSJ500 平板輸送機(jī) ? PQJ800 型傾倒式拋光機(jī) ? SWG600 型丸粒滾筒篩 ? GWM80B5 型隧道式微波干燥滅菌機(jī) ? SWL5 螺旋選丸機(jī) ? BSP120 擺動(dòng)數(shù)粒機(jī) 六、 測(cè)試方法 清潔驗(yàn)證研究用擦拭取樣法 取樣 。 三 .周期 連續(xù)三批生產(chǎn)后，進(jìn)行清洗驗(yàn)證研究。 總結(jié)驗(yàn)證記錄 本次清潔驗(yàn)證工作自 年 月 日開(kāi)始， 年 月 日結(jié)束。 3 質(zhì)量部 負(fù)責(zé)取樣及提供驗(yàn)證所需檢測(cè)數(shù)據(jù)。 負(fù)責(zé)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)。 2 設(shè)備部 負(fù)責(zé)組織試驗(yàn)所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。 一 、 驗(yàn)證小組成員及職責(zé) 所在部門(mén) 姓名 生產(chǎn)副總 生產(chǎn)部 質(zhì)量管理部 質(zhì)檢科 質(zhì)?？? 設(shè)備部 1 驗(yàn)證小組組長(zhǎng) 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的 起草。 9 附件 3 概述 ： 丸劑 D 級(jí)車間生產(chǎn)設(shè)備較多，由于經(jīng)常換品種生產(chǎn)，因此生產(chǎn)設(shè)備的清潔消毒效果是 丸劑 生產(chǎn)中防止藥品交叉污染的關(guān)鍵控制點(diǎn)，為證明其清潔消毒程序經(jīng)長(zhǎng)期實(shí)施后仍能夠保證其有效性，必須對(duì)其進(jìn)行周期性再驗(yàn)證，以考查 丸劑 生產(chǎn)設(shè)備 清潔消毒后的效果能達(dá)到穩(wěn)定和預(yù)定要求，從而能自始至終地為患者提供安全、有效、質(zhì)量可控的藥品。 5 十 . 對(duì)不符合接受限度的測(cè)試結(jié)果所采取的措施 。 。 。 。 .。 。 。 。 4 六 . 測(cè)試方法 。 。 。 。 。 。 。 。 3 三 . 周期 。 。 。 。 。 1 丸劑車間 生產(chǎn)設(shè)備 清潔驗(yàn)證 方案 文件名稱 丸劑車間 生產(chǎn)設(shè)備清潔 驗(yàn)證 方案 文件編號(hào) JBYZQW001D 編 制 人 編制日期 年 月 日 復(fù)制份數(shù) 審 核 人 審核日期 年 月 日 頒發(fā)部門(mén) 質(zhì)量管理部 批 準(zhǔn) 人 批準(zhǔn)日期 年 月 日 生效日期 年 月 日 頒發(fā)部門(mén) 質(zhì)量管理部、質(zhì)檢科、質(zhì)?？?、生產(chǎn)科、設(shè)備部、 綜合制劑 丸劑 車間 編訂依據(jù) 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 2020 年版、《藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南》 2 目錄 項(xiàng)目 頁(yè)次 概述 。 3 一 . 驗(yàn)證小組成員及職責(zé) 。 。 。 3 二 目的 。 。 。 。 。 3 四 . 相關(guān)的 文件 。 。 3 五． 設(shè)備 。 。 。 。 。 4 七 . 接受限度 。 。 5 八 . 風(fēng)險(xiǎn)分析 。 5 九 . 抽樣計(jì)劃 。 9 十二 . 再驗(yàn)證 。 9 十三 . 結(jié)論 。 針對(duì) 六味地黃丸（濃縮丸） （ 13090 13100 131002） 生產(chǎn)結(jié)束后分別對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證。 組織 驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案規(guī)定項(xiàng)目的順利實(shí)施。 負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。 負(fù)責(zé)設(shè)備的操作。 負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄，并對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析 驗(yàn)證過(guò)程監(jiān)督檢查確保結(jié)果可靠性 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的 批準(zhǔn)和驗(yàn)證報(bào)告的批準(zhǔn) 4 生產(chǎn)部 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案制定和實(shí)施。 二 、 目的 清 潔 驗(yàn)證方案的目的是證明 XHJ350 型下出料混合機(jī)、 GHL302 型雙層煉藥機(jī)、YUJ18BZ 型全自動(dòng)速控中藥制丸機(jī)、 PQJ800 型傾倒式拋光機(jī)、 SWG600 型丸粒滾筒篩、 GWM80B5 型隧道式微波干燥滅菌機(jī)、 SWL5 螺旋選丸機(jī) 、 BSP120 擺動(dòng)數(shù)粒機(jī)清潔規(guī)程 等設(shè)備 所使用的清洗程序能夠有效地除去產(chǎn)品殘留，達(dá)到預(yù)先確定的限度，從而達(dá)到對(duì)下批產(chǎn)品無(wú)影響。 四 .相關(guān)的 SOP’s 表 1 4 JBWSZ026D HJ350 型下出料混合機(jī) 清潔 操作 規(guī)程 JBWSZ026D GHL302 型雙層煉藥機(jī) 清潔操作規(guī)程 JBWSZ005D YUJ18BZ 型全自動(dòng)速控中藥制丸機(jī) 清潔 操作 規(guī)程 JBWSZ028D PQJ800 型傾倒式拋光機(jī) 清潔 操作 規(guī)程 JBWSZ004D SWG600 型丸粒滾筒篩 清潔 操作 規(guī)程 JBWSZ002D GWM80B5 型隧道式微波干燥滅菌機(jī) 清潔 操作 規(guī)程 JBWSZ011D BSP120 擺動(dòng)數(shù)粒機(jī)清潔規(guī)程 JBWSZ037D SWL5 螺旋選丸機(jī) 清潔 操作 規(guī)程 JBYZQ001D 設(shè)備清潔驗(yàn)證中取樣方法 驗(yàn)證指南－清潔驗(yàn)證 檢驗(yàn) 操作規(guī)程 微生物限度檢測(cè)法 五、 設(shè)備 表 2 設(shè)備清單 有關(guān) 丸 劑 生產(chǎn)線的所有機(jī)器列出如下： XHJ350 型下出料混合機(jī) GHL302 型雙層煉藥機(jī) 和 PSJ400 爬坡輸送機(jī) YUJ18BZ 型全自動(dòng)速控中藥制丸機(jī) 和 BSJ500 平板輸送機(jī) PQJ800 型傾倒式拋光機(jī) SWG600 型丸粒滾筒篩 GWM80B5 型隧道式微波干燥滅菌機(jī) SWL5 螺 旋選丸機(jī) 序號(hào) 設(shè)備編號(hào) 設(shè)備名稱 1 ZW003 HJ350 型下出料混合機(jī) 。驗(yàn)證研究之前，選擇的棉簽的特性應(yīng)適合并進(jìn)行回收率研究。對(duì) 殘留 成分擦 拭取樣。 最終淋洗水 PH 值應(yīng)符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)（ ）。 微生物 限度 ? 1 CFU/cm2 ，即 ? 25CFU / 棉簽 對(duì)沖淋樣品： 微生物 限度 : ? 25CFU/ml ? 殘留物限度的計(jì)算 中藥制劑中所含成分較多， 殘留 成分不好確定， 根據(jù) 六味地黃丸（濃縮丸） 含量測(cè)定時(shí) 以 丹皮酚 計(jì)， 確定 本清潔驗(yàn)證同樣將 丹皮酚 作為 藥品 殘留 成分 指標(biāo) 擦拭取樣的殘留限度（ G） G=1μ g/cm2 S1 R1=1μ g/cm2 25 cm2 %= g/25cm2 注： G：擦拭取樣的殘留標(biāo)準(zhǔn)； S1：擦拭取樣的面積（擦拭面積為 25 cm2） R1：擦拭取樣的回收率（ %） ? 檢測(cè)次數(shù) 三批 六味地黃丸（濃縮丸 ） (13090 13100 131002)生產(chǎn)結(jié)束后 分別 進(jìn)行清 潔 驗(yàn)證。風(fēng)險(xiǎn)分析見(jiàn)附件 1 到附件 10：風(fēng)險(xiǎn)分析表 九、 抽樣計(jì)劃 生產(chǎn)結(jié)束后及時(shí)按清潔規(guī)程清潔，清潔后取樣檢測(cè)殘留量，取樣方法及設(shè)備各取樣部位如下 ： 擦拭法 6 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析，在下列抽樣部位取樣： XHJ350 型下 出料混合 機(jī) 總共 5 個(gè)取樣點(diǎn) 表 3: 部 件 名稱 取樣 位置 (cm2) 取樣面積 混料鍋 底面 200 側(cè)面 200 出料口 內(nèi)表面 200 攪拌槳 槳 表面 200 底部刮料板 表面 200 GHL302 型雙層煉藥機(jī) 和 PSJ500 爬坡輸送機(jī) 總共 6 個(gè)取樣點(diǎn) : 表 4: 部 件 名稱 取樣 位置 (cm2) 取樣面積 托盤(pán) 表面 200 料倉(cāng) 內(nèi) 表 面 200 料倉(cāng)翻板 表面 200 出料口 內(nèi)表面 200 爬坡輸送機(jī) 表面 200 擋板 200 YUJ18BZ 型全自動(dòng)速控中藥制丸機(jī) 和 BSJ500 平板輸送機(jī) 總共 6 個(gè)取樣點(diǎn) : 表 5: 部 件 名稱 取樣 位置 (cm2) 取樣面積 料倉(cāng) 內(nèi) 表 面 200 料倉(cāng)翻板 表面 200 送條輪 表面 200 制丸刀 表面 200 平板輸送機(jī) 表面 200 擋板 200 PQJ800 型傾倒式拋光機(jī) 總共 3 個(gè)取樣點(diǎn) : 表 6: 部 件 名稱 取樣 位置 (cm2) 取樣面積 腔 體 內(nèi)表面 200 底面 200 加料 斗 內(nèi)表面 200 SWG600 型丸粒滾筒篩 總共 3 個(gè)取樣點(diǎn) : 表 7: