【正文】 IGFR1 Kit Met 4 Flt3 EGFR 10 Src cdk2 10 腎癌 阿瓦斯丁 （ AvastinTM ） 通用名 Bevacizumab 由 Genentech公司生產(chǎn) 重組的人類單克隆抗體，拮抗血管內(nèi)皮生長因子 VEGF 有效抑制腫瘤新生血管生成 PreClinical Clinical Studies NDA Review IND Phase II Phase III BLA humanization of antibody targeted against VEGF 1997 1997 1998 1999 Sept 2022 Phase I Genentech公司的抗癌新藥 Avastin于 2022年 2月 26日獲得美國食品和藥品管理局（ FDA)的批準(zhǔn)上市用于一線治療晚期結(jié)直腸癌，這是世界上首個批準(zhǔn)上市的血管內(nèi)皮生長因子（ VEGF)抑制劑。 Abl PDGFR223。同時，具有放療增敏作用。與多種傳統(tǒng)抗癌藥物合用，具有協(xié)同體內(nèi)抗腫瘤作用。 IMCC225明顯增強其他抗腫瘤藥物如紫杉醇、吉西他濱、拓樸替康等體外抗腫瘤作用。 體外抗腫瘤作用： 不強，具有一定的 EGFR表達依賴性，但也有例外。 ?降低 VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長因子 ( bFGF) 、白介素 8 ( IL8)表達，抑制血管生成。 主要副作用 ： 過敏反應(yīng)，呼吸困難，低血壓 EGFR 家族、結(jié)構(gòu)及生物學(xué)性質(zhì) Evolution of EGFR–HER module Two factors determine the fate of internalised receptor plexes EGFR signalling work EGFR signal transduction and cetuximab EGFR expression in different tumour types Tumour type Proportion of tumours expressing EGFR (%) Colon 25–77 Irinotecanrefractory colon 72–82 Head and neck 43–100 Pancreatic 30–95 NSCLC 32–84 Renal 50–93 Breast 14–91 Ovarian 35–70 Glioma 40–63 Bladder 72 分子靶點： IMCC225對 EGFR親和力較 EGF、TGFα強 ，能競爭性地與 EGFR結(jié)合，（ Kd=），它可阻斷 EGF誘導(dǎo)的 EGFR的磷酸化。 The results of Iressa Nonsmallcell lung cancer Trials Assessing Combination Treatment (INTACT) 1 and 2 INTACT1 INTACT2 Gefitinib 500 mg/d Gefitinib 250 mg/d Placebo Gefitinib 500 mg/d Gefitinib 250 mg/d Placebo Complete response (%) Partial response (%) Overall response rate (%) Median survival time (months) 1year survival (%) 43 41 45 37 41 42 Time to progression (months) Iressa在日本與中國的臨床試驗結(jié)果 (27%) Iressa循證醫(yī)學(xué)原則 幾個重要性指標(biāo) : 19外顯子 : L858R (CTG→ CGG) 亮氨酸 → 精氨酸 , G719S 苷氨酸 → 絲氨酸 746759 缺失 (敏感性指標(biāo) ) 20外顯子 : T790M 蘇氨酸 → 蛋氨酸 (耐藥 ) Met 基因擴增 Her家族成員 Tarceva and Iressa in treatment of NSCLC Oral ATPpetitive EGFR specific inhibitor developed by OSI, Roche, Genentech. Oral EGFR tyrosine kinase inhibitor developed by AstraZeneca C225研究現(xiàn)狀 通用名與商品名 : 西妥昔單抗，愛必妥， Cetuximab，Erbitux， IMCC225 廠商、上市時間及地點： ImClone Systems， Feb 12, 2022，美國 （ March 2, 2022 頭頸癌） 分類及結(jié)構(gòu)： 人 /鼠嵌合單克隆抗體， IgGl， 152kD （ EMD72022 ） 靶點及靶點檢測 ： EGFR, HER1/cErbB1，需要 主要作用機制 ： 抑制 EGFR，阻斷信號傳導(dǎo) 適應(yīng)證： 轉(zhuǎn)移性大腸癌及頭頸部腫瘤 療效： 與 CTP11合用治療其他化療失敗的晚期大腸癌，腫瘤緩解率 %，腫瘤進展延遲 。M 2022年 7月， Iressa在日本被批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)的或者是復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞性肺癌。 治療非小細(xì)胞肺癌的新藥 ——Iressa 選擇性抑制 EGFR酪氨酸激酶： ?EGFR (ErbB1)： IC50= 181。 可能不是 MDR譜藥物。 抑制 GTP與微管蛋白結(jié)合，從而抑制微管聚合，使細(xì)胞停止于 M期。 通過線粒體依賴性通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 抗腫瘤作用機理 降解 PMLRARα蛋白。 APL 與 PMLRARα蛋白 絕大多數(shù)具有特征的ｔ (15。 1999年 As2O3正式通過了 SDA審批 。 1992年，孫鴻德等報道癌靈 1號治療 急性早幼粒細(xì)胞白血病 (ＡＰＬ ) 32例，完全緩解率 (CR)達 65%。 少數(shù)病人可見肝酶升高，血小板減少癥，中性粒細(xì)胞減少癥，剝脫性皮炎等較為嚴(yán)重的副作用。 毒副作用 病人多能良好耐受。 BCRAbl的信號傳導(dǎo)及凋亡通路 STI571作用機制 競爭性抑制酶與 ATP的結(jié)合來抑制激酶活性，阻斷酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化，徹底切斷了異常的酪氨酸激酶的信號傳導(dǎo)，從而達到抗腫瘤的目的 。 CML與 BCRAbl表達 Ph基因： 9號染色體上的原癌基因 cABL易位至 22號染色體上的 BCR，產(chǎn)生 BCRABL融合基因，并編碼產(chǎn)生 BCRABL融和蛋白。 2022年 5月被 FDA迅速批準(zhǔn) 。 他莫昔芬 一些新靶點藥物 新的治療藥物 —Gleevec 《 時代 》 雜志 原名 STI571 口服用藥 專一性強，直接攻擊腫瘤細(xì)胞 毒副作用小，對正常細(xì)胞影響很小 2022年 5月美國食品與藥物管理局（ FDA） 批準(zhǔn) Gleevec上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血??！ STI571化學(xué)結(jié)構(gòu)式 1988年合成并開始研究。睪丸酮用于晚期乳癌 。用于前列腺癌等。 門冬酰胺酶 激素類 糖皮質(zhì)激素 抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解，用于急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤。 NOOHRO C H 3C H 2 C O O C H 3CO HC O O ( C H 2 ) 2CO HC H 3C H 3三尖杉酯堿 高三尖杉酯堿 homoharringtonine C H 2 C O O C H 3CO HC O O ( C H 2 ) 3CO HC H 3C H 3harringtonine Lasparaginase Lasp 機制：水解門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，抑制其生長。周期非特異性藥。 OO HHOC H3OOOO HOH3COOOO HON HO紫杉醇（ Paclitaxel) 紫杉特爾（ Docetaxel) 紫杉醇 三尖杉酯堿 機制 ：使 核蛋白體分解 ，抑制蛋白質(zhì)合成起始階段。 VDS、 NVB多種實體瘤等 C H O長春堿 （ VLB） 長春新堿 （ VCR） 長春酰胺 （ VDS） 失碳長春新堿 （ NVB） 紫杉類 機制： 促進微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而影響紡錘體的功能。 ?通過影響原料供應(yīng)： L門冬酰胺酶 長春堿類 ?機制 ： 抑制 微管蛋白聚合，有絲分裂停止于 M期，干擾紡綞絲微管蛋白的合成。 Topotecan (TPT):頭頸癌、 NSCLC、結(jié)腸癌等 鬼臼毒素類 依托泊苷 etoposide,VP16 替尼泊苷 teniposide,VM26 機制 ：抑制 DNA拓?fù)涿?Ⅱ 應(yīng)用 ： VP16用睪丸癌及肺小細(xì)胞癌， VM26用于兒童白血病 OOOOC H3O O C H3O HOOH OOOHC H3O HSTopo II 抑制劑 影響蛋白質(zhì)合成藥物 ?影響微管蛋白的藥物： 秋水仙堿類、長春新堿類 （阻止微管蛋白聚合）； 紫杉醇 、 紫