【正文】 當復(fù)合療效指標被用作主要療效指標時，在組間差異有統(tǒng)計學意義時前提下，也可對組成這個復(fù)合指標的一個或多個指標進行單獨分析。很多情況下，主要療效指標是以多種臨床療效指標相結(jié)合的復(fù)合療效指標的形式出現(xiàn)的，如在關(guān)節(jié)類疾病、精神疾病中的評分量表等。替代指標不是真正的臨床結(jié)局，雖然可以減低藥物研發(fā)成本，降低研究難度，但替代指標對預(yù)測臨床終點指標變化如果沒有嚴格的科學試驗證實與真正的臨床結(jié)局有因果關(guān)系，并能完全解釋由治療引起的臨床結(jié)局變化的凈效應(yīng)，則不能作為替代指標。因此，需要尋找能夠替代主要終點指標的易于觀察和測量的療效指標作為替代性指標，評價藥物的有效性。主要終點指標：主要終點指標是指那些對患者影響最大，最直接，患者最關(guān)心、最想避免的臨床事件。療效觀測指標療效觀測指標是用于評價藥物有效性的主要觀察和測量工具，療效觀測指標可以是疾病臨床終點（如死亡、殘疾、功能喪失）、影響疾病進程的重要臨床事件（如心肌梗死、腦卒中的發(fā)生），也可以是反映受試人群社會參與能力（殘障）、生存能力（殘疾）、臨床癥狀和/或體征、心理狀態(tài)等內(nèi)容的相關(guān)量表或其它形式的定量、半定量或定性的指標，也可以是通過某些儀器和設(shè)備測量手段獲得的數(shù)據(jù)或檢查結(jié)果，主要包括影像學、病理、生化等指標如病理檢查結(jié)果、細菌培養(yǎng)、血脂、血壓等。對于已知的影響療效的基線變量，可采用最小隨機化的方法均衡?；€數(shù)據(jù)的均衡性分析的目的是檢查試驗組和對照組非處理因素是否一致，如果這種不一致有利于試驗藥物的療效評價需應(yīng)引起重視，研究者應(yīng)仔細說明這種不一致是否導致I類錯誤增加。理論上大樣本時通過隨機分組的受試者組間基線是均衡的。如在抗高血壓藥物試驗中，在導入期需要進行多次血壓基線的測量確保受試者不受既往藥物治療的影響，以其均值作為基線。如治療冠心病心絞痛藥物的臨床試驗中，需排除既往藥物治療的影響，在足夠長的導入期后，為保證基線值的可靠性，需在隨機前7天、隨機入組當天分別進行運動平板試驗，如果總運動時間的均值差的絕對值不應(yīng)超過20%，則符合入組標準，用隨機化當天的總運動時間作為基線。⑤試驗有效性、安全性評價關(guān)鍵指標的基線數(shù)據(jù)：如主要療效指標中涉及的疾病癥狀、體征、量表、重要的實驗室檢查值，如血脂等。尤其是當受試者限定需納入現(xiàn)有治療手段均無效的前提下、屬于難治性疾病時（如腫瘤），方案中應(yīng)明確規(guī)定難治性疾病的定義，并收集充分的既往治療史證明病人難以治愈的情況。這些數(shù)據(jù)能夠幫助確定所納入受試者的部分不良反應(yīng)是否是由某些疾病導致的。1．基線（1）人口統(tǒng)計學指標包括出生日期、民族、性別、身高、體重等。④預(yù)先規(guī)定的合并藥物需考慮是否與試驗藥物具有藥物相互作用。合并治療應(yīng)預(yù)先規(guī)定，否則會嚴重干擾有效性和安全性的評價。在確證性研究中，療程的研究還應(yīng)充分考慮到藥物預(yù)期在臨床實際使用的情況，如果用于長期治療不危及生命疾病的藥物，則還應(yīng)提供暴露時間足夠長的療程，以評估試驗藥物的安全性。在不能測定血藥濃度的情況下，應(yīng)參考立題依據(jù)，既往臨床用藥經(jīng)驗、擬定適應(yīng)癥的特點、預(yù)期藥物活性等因素決定，有時也需通過臨床試驗研究確定。給藥劑量一般可根據(jù)Ⅰ期臨床試驗?zāi)褪苄约八幋鷦恿W試驗結(jié)果、既往臨床用藥經(jīng)驗等進行設(shè)計，安全性也是給藥劑量設(shè)計時需考慮的重要因素。樣本量的具體計算方法以及計算過程中參數(shù)（如總體均數(shù)的差值及其變異、總體率的差值或比值、非劣效界值等）估計及其依據(jù)應(yīng)在臨床試驗方案中列出。對陽性對照的等效性試驗，需指定這一“界值”的上限和下限；對陽性對照的非劣效性試驗只需要指定下限。在選擇已上市中藥作為陽性藥物對照時，還應(yīng)考慮試驗藥物與陽性藥物在功能主治、中醫(yī)辨證分型上的可比性；在選擇化學藥作為陽性藥物對照時，在適應(yīng)病種上應(yīng)具有可比性。使用安慰劑的受試者往往病情未得到改善，易中途退出試驗，造成脫落。安慰劑對照試驗適用于以下情況：所研究疾病目前尚無已知有效的預(yù)防、診斷、治療方法，療效標準判斷缺少明確客觀檢測指標；自限性疾?。荒承┚哂芯癜Y狀的疾病或精神疾??；某些慢性病自然病程反復(fù)波動變化，短期不治療不至于明顯影響疾病的預(yù)后；患者使用常規(guī)治療存在不能忍受的不良反應(yīng)，且已證明常規(guī)治療無效或其危險超出預(yù)先的估計。（四）對照組的選擇臨床試驗中的對照組設(shè)置常采用安慰劑對照、陽性藥物對照。已進行藥代動力學研究的藥物，應(yīng)根據(jù)半衰期（通常5個半衰期以上）確定導入期時間。對剔除病例的判斷需要在盲態(tài)審核時認定。如: 自覺療效不佳；對某些不良反應(yīng)感到難以耐受；有事不能繼續(xù)接受臨床研究；經(jīng)濟因素；或未說明原因而失訪等。如對受試者在試驗藥物的使用、合并用藥、接受隨診等方面違背臨床試驗方案的程度作出規(guī)定。如在某些臨床試驗中，使用受試藥物的受試者在一定時間內(nèi)病情未達到某種程度的改善，雖然尚未完成規(guī)定的療程，為了保護受試者，讓該受試者退出試驗，接受其他有效治療，需方案規(guī)定該病例按“無效”病例進行統(tǒng)計。 （4）退出試驗標準 研究者決定的退出：是指已經(jīng)入選的受試者在試驗過程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進行試驗的情況下，研究者決定該病例退出試驗。試驗設(shè)計者可根據(jù)臨床試驗的需要選擇合理的入選標準。（2）入選標準入選標準是指納入的合格受試者所應(yīng)具備的條件。中醫(yī)證候辨證應(yīng)公認、權(quán)威、可行，應(yīng)說明診斷標準的名稱、來源等。②中醫(yī)病名診斷標準中醫(yī)病名診斷標準應(yīng)參照全國統(tǒng)一標準制定，若無現(xiàn)行標準，可考慮參照最新版的高等醫(yī)藥院校教材制定，也可采用全國專業(yè)學會標準或國際會議等提出的標準。診斷標準的來源可以為：國際統(tǒng)一標準； 國內(nèi)統(tǒng)一標準：包括政府主管部門，全國性學術(shù)組織制訂的診斷標準和一些權(quán)威性著作標準；行業(yè)學會性學術(shù)組織制訂的診斷標準等。受試者的選擇是根據(jù)臨床試驗?zāi)康膩頉Q定的。量效探索研究中樣本量設(shè)計：Ⅱ期量效關(guān)系的探索性研究，不強制要求用成對比較的方法來檢測劑量間的顯著統(tǒng)計學差別，各劑量間效應(yīng)顯示統(tǒng)計學顯著傾向(即上行的斜線)也可以接受。平行量效研究設(shè)計中需要關(guān)注的主要問題：分組設(shè)計的考慮：在平行量效研究中，一般應(yīng)有多個劑量分組，除安慰劑組和/或陽性對照組以外至少應(yīng)有2個劑量組。平行量效研究是劑量研究中的常用設(shè)計方法。③如標準治療本身的療效過高，則易出現(xiàn)“天花板”效應(yīng)。由于加載設(shè)計取得的是一種聯(lián)合治療效果，對試驗藥物作用的評價要恰如其分。受試者選擇應(yīng)有可比性，一般篩選出既往使用標準治療已經(jīng)取得最大療效，但未達到治療目標，同時病情保持穩(wěn)定的疾病人群作為受試者。如果使用安慰劑的盲法對照，所有受試者在接受這種標準療法的基礎(chǔ)上，隨機給予試驗藥物和安慰劑治療。成組序貫的實施要求有數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會。每一批受試者中試驗組與對照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5為宜，以減少多次揭盲帶來的α消耗。通過試驗不僅可檢驗每個試驗用藥物各劑量間的差異，而且可以檢驗各試驗用藥物間是否存在交互作用，進而探索藥物間不同劑量的最佳配伍。由于22交叉設(shè)計不能檢測延滯效應(yīng)，使用該設(shè)計需從其他方面說明如何消除延滯效應(yīng)，或采用重復(fù)交叉設(shè)計，例如(ABBA/BAAB設(shè)計)。最簡單的交叉設(shè)計是22形式（AB/BA），對每個受試者安排兩個試驗階段，分別接受兩種藥物處理，而第一階段接受何種處理是隨機確定的，第二階段必須接受與第一階段不同的另一處理。對照組的選擇應(yīng)符合設(shè)計方案的要求。3．臨床試驗設(shè)計的基本類型在臨床試驗設(shè)計方案中，統(tǒng)計設(shè)計類型的選擇是至關(guān)重要的，因為它決定了樣本含量的估計、研究過程及其質(zhì)量控制。關(guān)于實驗室檢測指標，若未使用中心實驗室，則由于設(shè)備、分析者和參考值范圍的不同，不同的研究中心可能獲得不同的實驗室評估結(jié)果，此時需要采取措施取得一致性的數(shù)值。多中心試驗可以在較短時間內(nèi)招募研究所需的受試者數(shù)，且受試者范圍廣，用藥的臨床條件廣泛，試驗的結(jié)果對將來的應(yīng)用更具代表性。安慰劑所用原輔料應(yīng)符合相應(yīng)給藥途徑的質(zhì)量要求。雙盲臨床試驗的雙盲原則應(yīng)自始至終地貫徹于整個試驗之中。所以，采用單盲或開放試驗均應(yīng)制訂相應(yīng)的控制偏倚的措施，使已知的偏倚來源達到最小。開放試驗則是研究人員和受試者均了解受試者分組情況。雙盲試驗是大部分臨床研究的金標準，也最為常見。中央隨機化是指在多中心臨床試驗中，各個研究中心的隨機化分配和藥物配給集中由一個獨立的機構(gòu)或組織來安排和實施，整個試驗的隨機化方案由中央計算機統(tǒng)一控制，研究中心與此機構(gòu)通過電話、傳真或計算機網(wǎng)絡(luò)進行聯(lián)系。隨機分組方案需有重現(xiàn)性，即若獲知隨機種子數(shù)、分層因素、區(qū)組長度后，在相同的隨機化程序下計算機能再現(xiàn)出該隨機分組方案。除了考慮分層的因素外，還應(yīng)考慮按區(qū)組（即分段）隨機地安排受試者，同一區(qū)組內(nèi)的受試者由于接受治療的時間相近，當治療組的療效與季節(jié)或時間趨勢有關(guān)時，有助于增加各治療組的可比性。②分層、區(qū)組隨機化屬于限制性隨機化方法，其在臨床試驗中最常用。臨床試驗中應(yīng)用的隨機化方法大致有三類：完全隨機化、限制性隨機化和適應(yīng)性隨機化。隨機化是統(tǒng)計分析應(yīng)用的根本前提。（1）對照為了評價一個試驗藥物的療效和安全性，必須設(shè)立可供比較的對照。（3）參照臨床前的藥理、毒理學研究結(jié)果。需要根據(jù)試驗?zāi)康拿鞔_主要療效指標、次要療效指標、安全性指標等。其次，應(yīng)充分評估既往臨床前研究或臨床試驗所提供的數(shù)據(jù)，明確擬開展下一項臨床試驗需回答的問題，以保證各項臨床試驗之間合理有序地銜接。六、中藥新藥臨床試驗設(shè)計的一般考慮在Ⅰ期臨床試驗獲得初步人體的安全性數(shù)據(jù)，并進行風險評估后，如果可以支持后續(xù)的臨床試驗，則應(yīng)根據(jù)所制定的臨床研究計劃，分階段通過多個不同目的的臨床試驗探索和確證藥物的有效性和安全性。一旦發(fā)現(xiàn)個別受試者的重要不良反應(yīng)或檢驗明顯異常，應(yīng)及時進行劑量相關(guān)性分析，以判斷該結(jié)果是否確屬藥物所致。（四）Ⅰ期耐受性試驗中應(yīng)注意的問題1．某些受試藥物似乎未達到MTD(最大耐受量或最小毒性劑量)，其主要原因是研究者主觀認為中藥的不良反應(yīng)較少，一般達到臨床2～3倍量即認為達到最大耐受量，結(jié)果得出的Ⅱ期臨床試驗推薦劑量偏低，可能直接影響了Ⅱ期臨床試驗的療效。內(nèi)容主要包括：I期臨床試驗的安全劑量；推薦Ⅱ期臨床試驗的劑量及其理由；未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量；發(fā)生輕度不良反應(yīng)的劑量；發(fā)生中度不良反應(yīng)的劑量；不良反應(yīng)的性質(zhì)，危害程度，發(fā)生時間，持續(xù)時間，有無前期征兆等。鑒于中藥有性味、歸經(jīng)的特殊性，Ⅰ期臨床試驗中也可探討與受試中藥特性相關(guān)的一些不良反應(yīng)。如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，則再下降1個劑量進行另一組試驗；如試驗中未見明顯的不良反應(yīng)，即上升一個劑量（即用最大耐受量）進行耐受性試驗。在中藥注射劑的I期臨床試驗中，較多出現(xiàn)的是過敏反應(yīng)等。 （1）受試者的選擇：由于連續(xù)給藥的療程較單次給藥長，因此藥物本身對受試者的健康的影響要更復(fù)雜，如果藥物對生育、免疫功能等方面有影響的話，一般不選擇健康受試者，主要以輕型患者為主。單次給藥耐受性試驗總例數(shù)應(yīng)根據(jù)具體試驗藥物特點來確定，藥物特性的不同例數(shù)可能有所區(qū)別。從初試劑量到最大劑量之間分幾個劑量級別， 需視藥物的安全范圍大小，根據(jù)需要而定，在達到最大劑量仍無不良反應(yīng)一般即可終止試驗并以此為最大耐受量。如試驗達到最大劑量受試者仍無不良反應(yīng)時，試驗即可結(jié)束。最大劑量的估算，可參考臨床應(yīng)用該類藥物單次最大劑量設(shè)定。處方中含毒性藥材或非臨床安全性試驗結(jié)果出現(xiàn)明顯毒性反應(yīng)等有臨床安全性擔憂的中藥復(fù)方制劑，如處方來源于臨床經(jīng)驗，單次給藥初始劑量制定一般設(shè)計為單次臨床常用量的1/3～1/5。為起始劑量。①Blach well法：最敏感動物的LD50的1/600或最小有效量的1/60以下。應(yīng)當充分考慮中醫(yī)藥特點，將臨床常用劑量或習慣用量作為主要依據(jù)。在達到最大劑量仍無不良反應(yīng)時，試驗即可結(jié)束。耐受性試驗不僅要找出不出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量，還應(yīng)了解出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)的劑量及其性質(zhì)。需根據(jù)試驗藥物和給藥方法不同來確定。應(yīng)針對臨床前毒理學研究結(jié)果設(shè)計相應(yīng)的安全性觀察指標，如臨床前研究提示藥物可能引起凝血時間延長、心電圖異常，則出、凝血時間和心電圖等與此相關(guān)的檢查就應(yīng)列入安全性觀察指標，③預(yù)期藥理作用指標：如心血管藥物，應(yīng)詳細觀察對血壓等的影響，婦科調(diào)經(jīng)藥物，需觀察對婦女月經(jīng)周期相關(guān)指標的影響等。①常規(guī)檢查指標：臨床癥狀，體征，實驗室檢查范圍包括：心血管、呼吸、消化、肝、腎功能、泌尿、血液系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、心電圖等。實際研究時可根據(jù)具體情況，考慮是否設(shè)置安慰劑對照。如果新藥的作用較強或毒性較大時，劑距應(yīng)縮小，可多設(shè)幾個組，增加試驗例數(shù)。（3）試驗例數(shù)Ⅰ期臨床試驗例數(shù)的確定需根據(jù)藥物的特點、臨床前藥理毒理研究結(jié)果所提示預(yù)計的安全性范圍、預(yù)期活性、擬定的適應(yīng)癥情況等確定。不應(yīng)入選的受試者包括:女性受試者應(yīng)排除懷孕、月經(jīng)期。 血液生化檢查包括：膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶、血漿蛋白質(zhì)、血糖、肌酐等。Ⅰ期臨床研究可以是開放、基線對照的，也可以采用隨機化和盲法提高觀察結(jié)果的準確性。（一）I期人體耐受性試驗設(shè)計根據(jù)臨床前藥理毒理研究的有效量、耐受量和中毒量，估算出符合安全要求的最小劑量及最大劑量，中藥新藥劑量的確定可將臨床常用量作為參照依據(jù)。五、中藥新藥Ⅰ期人體耐受性試驗設(shè)計I期臨床試驗是對藥物進行初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，包括人體耐受性試驗和人體藥代動力學等研究。眼用制劑，皮膚外用給藥、腔道給藥制劑、注射劑等安全性研究需結(jié)合給藥途徑和劑型特點關(guān)注評價要點。中藥有效成份和有效部位制劑需進行劑量一效應(yīng)關(guān)系的研究。如臨床試驗結(jié)果證明不具備中醫(yī)臨床辨證治療特色，則應(yīng)在后期的探索性試驗及確證性試驗中按天然藥物進行臨床研究。III期臨床試驗結(jié)束時需明確：目標適應(yīng)癥、所納入的疾病人群、主要療效指標、給藥途徑、用法用量及療程、足夠支持注冊申請的安全性信息，并針對有效性安全性數(shù)據(jù)進行全面的風險/效益的評估。為加強臨床試驗質(zhì)量控制，主要療效指標或療效評價的關(guān)鍵內(nèi)容，如有必要可采用第三方統(tǒng)一進行評價。III期臨床試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。當確定Ⅱ期臨床試驗結(jié)束時，應(yīng)進行風險/效益評估，確定是否具有繼續(xù)研發(fā)價值。II期作為探索性試驗，可以采用多種設(shè)計方法，如同期對照和自身對照或開放試驗、三臂試驗設(shè)計（陽性藥、安慰劑、試驗藥）、劑量效應(yīng)關(guān)系的研究等。I期臨床試驗應(yīng)為后續(xù)的臨床試驗提供可供選擇的安全性范圍，后續(xù)的臨床試驗劑量一般應(yīng)低