【正文】 片劑的制備工藝 ? 濕法制粒工藝 ：最常用的片劑制備工藝 ，但不宜用于對濕熱不穩(wěn)定的藥物 ? 干法制粒工藝 ：用于熱敏性物料及遇水易分解的藥物 ? 直接壓片 ：工藝簡便、工序少、適用于濕熱不穩(wěn)定的藥 物 ，但對物料的流動性、可壓性要求高 ? 半干式顆粒壓片 ：對濕熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，也可用于含藥較少物料 ? 雙層片 ：用于復(fù)方制劑、緩控釋制劑等 膠囊劑的制備工藝 ? 粉末直接填充 ：工藝簡便，但要求物料有較好流動性 ? 顆粒填充 ：用于流動性不佳的物料 ? 小丸填充 ：制備緩控釋膠囊、延遲釋放膠囊 實例：分散片的工藝 ： 控制其質(zhì)量的關(guān)鍵因素之一是必須嚴(yán)格控制藥物和輔料的 粒度 。 (1) 劑型的因素 制備工藝是基于具體劑型的。 應(yīng)進行溶出度研究 ? 實例 2. XXXX凝膠 [處方篩選 ] 設(shè)計了 4個處方，考察外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)等 [主要問題 ] 經(jīng)皮給藥外用制劑 ,與療效有關(guān)的重要項目 經(jīng)皮滲透 情況的比較研究 ? [提示 ] 外用制劑處方篩選中注意 : 體外經(jīng)皮滲透比較研究 。 結(jié)論 :奧沙利鉑與乳糖混合 ,經(jīng)過加速試驗 3個月降解產(chǎn)物相對較少 ,故 注射用奧沙利鉑一般選用乳糖作為賦形劑 。因此，確定 5%淀粉漿用量以 %左右為準(zhǔn)。 主要問題 : 原輔料由國內(nèi)提供 , 質(zhì)量不同 . 經(jīng) 40℃/RH75% 加速 6個月 ,三批樣品有關(guān)物質(zhì)增加幅度高于國外產(chǎn)品 . ? 實例 3. 某薄膜衣片 本地化生產(chǎn) 處方工藝與國外產(chǎn)品一致 包衣設(shè)備與國外產(chǎn)品不一致 本地化 普通 “ 荸薺 ”型包衣機 國外 高效包衣機 主要問題 : 干燥效果差而影響片劑水分含量 ,導(dǎo)致加速試驗中雜質(zhì)增加快 . ?情況之二 : 可獲得被仿品輔料的種類 , 但用量未知 重點了解 ,考察有關(guān)輔料各種給藥途徑下合理用藥的范圍及依據(jù) 進行用量篩選優(yōu)化研究 實例 .鹽酸 XXX片 組成成分 作 用 鹽酸 XXX 原料藥 乳糖 填充劑 淀粉 填充劑、崩解劑、淀粉打漿后可做粘合劑 微粉硅膠 助流劑 硬脂酸鎂 潤滑劑 市售品說明書中［成分］中表明： 本品每片含 :鹽酸 XXX30mg 輔料為：乳糖、淀粉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂 粘合劑的篩選 粘合劑濃度的篩選 淀粉漿濃度不同的處方設(shè)計表 原輔料名稱 原輔料用量（ mg/片） 處方 I 處方 II 處方 Ⅲ 鹽酸 XXX 30 30 30 乳糖 165 165 165 淀粉 40 38 36 5%淀粉漿 適量 － － 10%淀粉漿 － 適量 － 15%淀粉漿 － － 適量 微粉硅膠 硬脂酸鎂 ? 考察上述三種處方制得片劑的崩解時限、硬度和脆碎度 淀粉漿濃度不同對制劑性能的影響 處方 淀粉漿濃度 崩解時間（秒） 硬度（ kg） 脆碎度 (%) Ⅰ 5% 57 Ⅱ 10% 95 Ⅲ 15% 141 結(jié)論 :隨著淀粉漿濃度的增大，片劑硬度相應(yīng)大，脆碎度減少， 但崩解速度也變慢。 生產(chǎn)設(shè)備、關(guān)鍵過程控制的一致性 。 （ 3）靜脈給藥制劑中如必須使用依地酸二鈉，需充分考慮給藥后依地酸二鈉引起血鈣下降的程度及其可能引發(fā)的臨床方面的問題；對依地酸二鈉單次絕對用量的合理性，藥品適應(yīng)癥及其給藥頻率和使用時間等進行充分的考慮和分析，必要時可能還需要提供相應(yīng)的資料進行證明。 由于 EDTA 2Na可與鈣離子結(jié)合成可溶的絡(luò)合物引起鈣的減少，靜脈制劑中使用依地酸二鈉會 導(dǎo)致血鈣下降 ，因此，需密切關(guān)注和嚴(yán)格控制靜脈給藥制劑中 EDTA 2Na的用量。 2) 增加含量測定 :油酸含量限度建議為 :不得少于%, 對所含的其他脂肪酸予以必要的控制 ,具體限度和項目可參考 BP2022。 實例 3: 注射用 XXXX ? 原料藥 口服 雜質(zhì)含量高 (%) ? 輔料 : 聚山梨酯 80吐溫 80 化工產(chǎn)品 ,未精制 質(zhì)量控制不符合要求 ? 增溶劑 ： 可有效消除注射液藥液的混蝕或乳光，使藥液澄明（中藥注射劑常用） ? 常用量 %1%，主要應(yīng)用于 im注射， iv慎用 ? 靜脈注射 iv： a、急性超敏反應(yīng) ? 可能水解釋出油酸 → 組胺釋放 → 急性超敏反應(yīng)（犬發(fā)生率 5%～ 40%） → 低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難、心動過速、發(fā)燒、寒戰(zhàn) 吐溫 80 ? 不同動物對吐溫的敏感性差異很大 ? Beagle 犬敏感性最強，（劑量降低至 %吐溫 80 ,以 4 ml/kg 體積給予時 ,動物仍然會出現(xiàn)很明顯的過敏反應(yīng)癥狀） ? 豚鼠敏感性次之， 2 %吐溫 80 給豚鼠 1 ml/只靜脈注射后出現(xiàn)生身體歪斜，嗜睡等明顯癥狀， 5 %吐溫 80 豚鼠均出現(xiàn)耳朵發(fā)紫、步態(tài)不穩(wěn)、身體歪斜,側(cè)臥、嗜睡等非常明顯的癥狀； ? 小鼠靜脈注射劑量吐溫 80 最高達(dá) 1 %:10 ml/kg 未見明顯過敏反應(yīng)癥狀 。 該輔料早已收載于 BP， USP和 CP。 但對某些適應(yīng)癥的藥物（如尼莫地平、桂利嗪等腦血管藥物）是否因為溶解性能的改變而影響藥物穿過血腦屏障，改變藥物的體內(nèi)分布，進而影響治療效果。 ? 在為期 2年的大鼠致癌試驗中，靜脈注射該輔料出現(xiàn)胰腺腺泡細(xì)胞的過度增生和癌變 。進而出現(xiàn)細(xì)胞器的顯著性變化，這種現(xiàn)象直接導(dǎo)致腎功能的損壞甚至喪失。 目前注射劑藥用輔料使用 需要注意的問題 ? 注射劑中某些增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑的安全性考慮 ? 目前在處方中常用 : 羥丙基環(huán)糊精 聚乙烯吡咯烷酮（ PVP） 吐溫 80 依地酸二鈉等 實例 1:伊曲康唑注射液 某申請人擬增加處方中 羥丙基 β －環(huán)糊精 的用量 擬解決溶解性的問題 比利時楊森公司已生產(chǎn)上市的伊曲康唑注射液使用了羥丙基 β －環(huán)糊精，主藥與該輔料的用量比為 1：40（每支中含主藥 10mg/ml，羥丙基 β －環(huán)糊精400mg） 擬變更為 1： 60 羥丙基 β －環(huán)糊精的 質(zhì)量 及用量的 安全性 ? ?口服給藥的安全性 羥丙基－環(huán)糊精口服給藥的安全性較高，在分別給予小鼠、大鼠、狗 5000mg/kg，給藥時間長達(dá) 1年。應(yīng)結(jié)合具體藥物的適應(yīng)癥，了解用法用量、治療周期，充分考慮 輔料的用量依據(jù) 。 對于改變給藥途徑的輔料，應(yīng)充分證明所用途徑及用量下的安全性 。 關(guān)注： 該輔料的用量？國外注射劑中使用情況？ ■ 對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進口的輔料 慎重！ 對非注射途經(jīng)輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 在制劑中具有賦形、充當(dāng)載體、提高穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩控釋等重要的功能。 大 ,小容量注射劑 （ 2） 對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝 （ F0≥ 8） 且臨床必需注射給藥的品種 ， 可考慮選擇采用 無菌生產(chǎn)工藝 的劑型 。 中國： 2022年 8月， “ 欣弗 ” 事件，涉及十幾個省， 160多起嚴(yán)重不良反應(yīng)，8人死亡 。 ◎ 全身起效 /局部起效 ◎ 急癥、重癥 ◎ 速效、長效？（口崩，緩釋 /控釋） ◎ 治療、預(yù)防？（硝酸甘油：舌下、透皮、口服） ◎ 長期用藥、短期用藥、一次性用藥？ ◎ 特殊情況：吞咽難、不配合、難以到達(dá) ◎ 特殊病種：治療腫瘤時對安全性要求可能適當(dāng)降低 例如：用于出血 、 休克 、 中毒等急救治療的藥物 ， 需要快速起效 ， 通常選擇注射劑 。 實例： ? 如體癬、皰疹等皮膚病，其發(fā)病部位在皮膚淺表層，藥物不需進入體內(nèi)大循環(huán)。 臨床使用時需采用特殊的加熱方式 ,才能使產(chǎn)品復(fù)溶后得到澄明的液體 … ◎ 對胃腸中酸堿環(huán)境不穩(wěn)定 ◎ 首過性代謝問題 ◎ 化學(xué)穩(wěn)定性 ◎ 物理穩(wěn)定性：如乳劑，混懸劑 ◎ 生物穩(wěn)定性 ◎ 配伍問題 (復(fù)方、輔料 ) 穩(wěn)定性 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型 ： 不穩(wěn)定的藥物制成水針、輸液 不穩(wěn)定的藥物制成口服溶液劑 實例 1:穿琥寧由粉針劑 大輸液 實例 2：鹽酸多巴胺 葡萄糖注射液 實例 3：阿法骨化醇 口服溶液劑 生物學(xué)特性 細(xì)胞膜 肝 腎 生物轉(zhuǎn)化 排泄 吸收 分布 效應(yīng)器官 組織貯存 游離 結(jié)合 代謝物 游離型藥物 結(jié)合型 血液 藥效 藥物 各種給藥途徑 藥物體內(nèi)過程示意圖 藥物生物學(xué)性質(zhì) ◎ 吸收的速度和程度 ◎ 藥物的治療窗 ◎ 消除速度 ◎ GI中不穩(wěn)定性 ◎ 體內(nèi)分布情況等 ◎ 毒性或刺激性等 吸收部位 對于有特定部位吸收的藥品，在劑型的選擇中如果改變了藥物的吸收部位，則需要特別關(guān)注。為保證溶解稀釋后藥液的 pH值在人體耐受范圍內(nèi)， 臨床使用時加入一定量的 5％碳酸氫鈉注射液以調(diào)節(jié) pH值 。更不適合制成注射給藥劑型，但給與一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應(yīng)。不同晶型能夠互相轉(zhuǎn)變 吸濕性 吸潮可影響藥品的物理結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性 分配系數(shù) 藥品的相對親水親脂性。 （二）技術(shù)審評部門將對提交 CTD格式申報資料的注冊申請單獨按序進行審評。申請臨床試驗階段的藥學(xué)資料，暫不按 CTD格式提交資料。 重點 關(guān)注 :上市藥品質(zhì)量控制體系 的研究和建立 ? 生產(chǎn)控制體系 (GMP) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測項目選擇的依據(jù) 分析方法及其驗證研究 限度的設(shè)定 ? 穩(wěn)定性研究 關(guān)注 : 變更的支持性研究 ? 原料藥制備工藝的變更 質(zhì)量對比研究（例如雜質(zhì)的變化）等 ? 制劑處方工藝的變更 質(zhì)量對比研究、分析方法的再驗證、穩(wěn)定性研究、生物等效性研究等 ? 劑型的變更 生物等效性研究等 ? 質(zhì)控方法的變更 對比研究、方法學(xué)的研究與驗證等 ? 鹽基、粒度、晶型的變更 生物等效性研究等 小 結(jié) : ? 創(chuàng)新藥物的藥學(xué)研究要能夠支持相應(yīng)階段的安全性、有效性的評價，保證上市藥品的質(zhì)量可控 在臨床研究階段，保證受試者的安全是藥學(xué)評價的 關(guān)注焦點 變更研究要能保證研究信息的 合理 “ 關(guān)聯(lián)” 在申請上市階段，藥品質(zhì)量控制體系是藥學(xué) 評價的核心 (二 ) 制劑的概念 : 藥物應(yīng)用于臨床必須設(shè)計處方 , 加工生產(chǎn)成為適宜于治療或預(yù)防應(yīng)用的形式 , 稱之為藥物制劑。如 :對有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測定等需要進行詳細(xì)的方法學(xué)研究 ,以考察方法的可行性。 ? 如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進行相關(guān)的橋接試驗。 ? 重點關(guān)注影響樣品安全性的項目： 雜質(zhì)、溶劑殘留、溶液的顏色、無菌（無菌工藝和無菌檢查）、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、新輔料、藥物傳輸系統(tǒng)（劑型特點，裝置的特點，潛在的快速或過度釋放，粒度分布等）等 ? 安全性檢查項目采用的方法應(yīng)可行，包括方法的選擇和驗證 ? 其他項目的方法可以在臨床試驗期間不斷完善 ?穩(wěn)定性 需設(shè)計各種條件的強制降解 ,了解原料藥的降解途徑與降解產(chǎn)物 ,為原料藥的包裝與貯存條件的確定、 制劑劑型與工藝的確定等提供參考。 ? 處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進行主輔料相容性試驗 。 ? 重要的起始原料和中間體質(zhì)量要有保證（合成工藝、結(jié)構(gòu)和構(gòu)型、含量和