【正文】 臨床上治療心絞痛的主要藥物。? 心絞痛是由于心肌急劇的暫時(shí)性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一種常見(jiàn)病。? 治療心絞痛的合理途徑是增加供氧或降低耗氧。? 一氧化氮（ NO）是一種重要的執(zhí)行信使作用的氣體分子。NO供體藥作用機(jī)制 ? NO即內(nèi)皮舒張因子，是一種活性很強(qiáng)的物質(zhì)，可以有效地?cái)U(kuò)張血管，降低血壓；? NO供體藥物在一定條件下釋放得到外源性 NO分子，為治療心絞痛的主要藥物。1. 硝酸酯及亞硝酸酯類藥物 ? 共同特點(diǎn) ： 經(jīng)口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心絞痛作用明顯。? erythrityl tetranitrate作用時(shí)間較長(zhǎng)；? isosorbide dinitrate為二硝酸酯，脂溶性大，易透過(guò)血腦屏障，有頭痛的不良作用 。 硝酸甘油 硝酸異山梨酯 丁四硝酯nitroglycerin isosorbide dinitrate erythrityl tetranitrate代表藥物：硝酸甘油理化性質(zhì)? 常溫下為油狀液體，低溫固化，有一定的揮發(fā)性和吸水性，過(guò)熱和光照都會(huì)分解 避光保存。? 在中性和弱酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定。? 在堿性條件下迅速水解，其產(chǎn)物分別為醇（親核取代）、烯類化合物（β消除）和醛（ α消除）。硝酸甘油的生物轉(zhuǎn)化和代謝臨床應(yīng)用及特點(diǎn)? 治療心絞痛。? 也能治療哮喘、胃腸道痙攣（不常用）。 – 能引起偏頭痛? 藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：肝臟首過(guò)效應(yīng)明顯，粘膜或舌下含服或靜脈注射給藥。 　 – 吸收快，起效快? 硝酸酯類藥物容易產(chǎn)生耐受性，但換藥后，再繼續(xù)服用該類藥物仍然有效。其他的硝酸酯及亞硝酸酯類藥物? 硝酸異山梨酯口服生物利用度極低，僅為 3%，大多數(shù)在胃腸道、肝臟破壞，故口服需大劑量，一般為舌下含服， 10min起效，持效約 1h。? 進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)后，很快代謝為 2和 5單硝酸異山梨酯， 均 有活性，且單硝酸異山梨酯無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)，生物利用度達(dá) 100%。? 可用于冠心病、心絞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治療、預(yù)防與急救。硝酸異山梨酯 isosorbide dinitrate單硝酸異山梨醇isosorbide mononitrate 2. 非硝酸酯類藥物 ? 嗎多明 具擴(kuò)張血管作用；舌下給藥后 2～ 4min即可起效，持續(xù)有效時(shí)間為 6～ 7 hr；療效可靠，首過(guò)效應(yīng)較低；比 Nitroglycerin作用優(yōu)越，無(wú)頭痛、眩暈等中樞副作用；還有抗血小板聚集的作用，可預(yù)防血栓的形成。? 硝普鈉 為絡(luò)合物，容易水解，釋放出 NO；強(qiáng)力血管擴(kuò)張劑，作用迅速， 5min起效。 嗎多明 硝普鈉molsidomine sodium nitroprusside第六節(jié)第六節(jié) 強(qiáng)心藥強(qiáng)心藥 cardiac agents強(qiáng)心藥簡(jiǎn)介? 亦稱正性肌力藥，能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力。? 臨床上主要用于治療充血性心力衰竭（Congestive heart failure ， CHF）? 研究開(kāi)發(fā)較困難：–有多種疾病可造成心力衰竭；–病理過(guò)程尚未完全闡明。 強(qiáng)心藥特點(diǎn)及其分類? 特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)差別大，作用機(jī)制各不相同。? 分類：–硝酸酯類–血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑–多巴胺類–鈣敏化藥：匹莫苯–磷酸二酯酶抑制劑：氨力農(nóng)，米力農(nóng)–非特異性 β受體激動(dòng)劑：多巴酚丁胺–強(qiáng)心苷類 ：地高辛強(qiáng)心苷代表藥物：地高辛 digoxin? 狄戈辛，異羥基洋地黃毒苷? 強(qiáng)心甾烯類，即甾核 C17位連接的是五元不飽和內(nèi)酯環(huán)。? 甾核中 A、 B環(huán)， C、 D環(huán)均為順式稠合 ， B、 C環(huán)以反式稠合。? 糖基部分由三個(gè) βD洋地黃毒糖組成，糖分子之間以 1， 4糖苷鍵相連。強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)? 2023多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫； ? 用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣 。? 15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心力衰竭 ；? 1785年 ， W. Withering正式報(bào)道– 洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對(duì)心臟作用。 ? 1814年， 接作用。 ? 19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病，如發(fā)熱、出汗、炎癥等。 強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)? 提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強(qiáng)心苷。? 20世紀(jì)初，洋地黃開(kāi)始用于治療心房顫動(dòng)。? 20年代，發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。? 50年代，發(fā)現(xiàn)其對(duì)細(xì)胞膜 Na+/K+ATP酶有抑制作用。? 60年代，闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制。來(lái)源? digoxin是強(qiáng)心苷類藥物的典型代表。? 從毛花洋地黃的葉中提取得到。 作用機(jī)制和臨床應(yīng)用? 抑制心肌細(xì)胞膜上 Na+/K+ATP酶活性，? 膜內(nèi) Ca2+增加，產(chǎn)生正性肌力作用。? 主要用于各種充血性心力衰竭。? 安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近。? 中毒時(shí)會(huì)引起各種心律失常，使用時(shí)需加強(qiáng)血藥濃度檢測(cè)。? 中毒解救劑多用地高辛抗體 Fab(iv)，? 臨床仍以天然強(qiáng)心苷類為主：洋地黃毒苷， 鈴蘭毒苷 ，毒毛花苷 K等。其他天然強(qiáng)心苷類藥物 天然及半合成強(qiáng)心苷類藥物構(gòu)效關(guān)系其他類型強(qiáng)心藥磷酸二酯酶抑制劑多巴胺非特異性β受體激動(dòng)劑鈣敏化藥第七節(jié)第七節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 Lipid Regulators血脂（ Bloodlipid）? 血漿或血清中所含的 脂質(zhì) ，以及與載脂蛋白所形成的各種可溶性 脂蛋白 。? 脂質(zhì)：膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯及磷酯? 各種血脂需有基本恒定的濃度 并 維持相互間的平衡 ，– 如果比例失調(diào)則表示脂代謝失常。脂蛋白（ Lipoproteins）? 乳糜微粒 （ Chylomicron CM）? 極低密度脂蛋白 （ Very Low Density Lipoprotein VLDL)? 低密度脂蛋白 （ Low Density Lipoprotein LDL)? 高密度脂蛋白 （ High Density Lipoprotein HDL)高血壓與血脂轉(zhuǎn)運(yùn)高血脂與動(dòng)脈粥樣硬化高血脂的原因及其后果? 高脂血癥–血漿總膽固醇 –甘油三酯 mmol/L? 過(guò)度攝取或脂質(zhì)代謝失常? 加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素– 脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)? 心腦血管病 的主要病理基礎(chǔ) 調(diào)血脂的重要性? 超過(guò)正常濃度的膽固醇、低密度脂蛋白、載脂蛋白能促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。? 超濃度的甘油三酯和極低密度脂蛋白有不良影響。? 血漿中高密度脂蛋白 HDL或 HDL膽固醇及載脂蛋白 A低于正常濃度，也易發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化，呈負(fù)相關(guān)。? 調(diào)整血液脂蛋白比例，消除動(dòng)脈粥樣硬化是治療心腦血管疾病的重要手段。調(diào)血脂藥的分類? 羥甲戊二酰輔酶 A還原酶抑制劑? 影響膽固醇及甘油三酯代謝藥物 － 苯氧基烷酸類 － 煙酸類 －膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂類 －膽固醇吸收抑制劑類 －甲狀腺素類一、羥甲戊二酰輔酶 A還原酶抑制劑? 內(nèi)源性膽固醇由乙酸經(jīng) 26步生物合成在肝細(xì)胞質(zhì)中完成。? 3羥基 3甲基戊二酰輔酶 A還原酶 為該過(guò)程中的限速酶，能催化 HMGCoA還原為甲羥戊酸 。? 抑制該酶能有效降低內(nèi)源性膽固醇。? 羥甲戊二酰輔酶 A還原酶抑制劑現(xiàn)已是臨床上一線的降膽固醇藥物。羥甲戊二酰輔酶 A還原酶作用部位代表藥物：洛伐他汀 lovastatin發(fā)現(xiàn)? 1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了 康帕定 （ pactin），即 美伐他汀 （mevastatin)– 抑制 HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固? 因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時(shí)工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。 發(fā)現(xiàn)? 西方醫(yī)藥界對(duì)先導(dǎo)物 mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究。? 不到 20年的時(shí)間，西方各國(guó)共計(jì)開(kāi)發(fā)包括 mevastatin在內(nèi)的十多個(gè)他汀類調(diào)血脂藥。? 洛伐他汀 （ lovastatin）是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。? 默克公司開(kāi)發(fā)， 1987年首次在美國(guó)上市，為第一個(gè)上市的他汀類藥物。發(fā)現(xiàn)? mevastatin的活性代謝物普伐他?。?pravastatin） 。? lovastatin的甲基化衍生物辛伐他?。?simvastatin） 。? 對(duì)藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究?；钚暂^強(qiáng)，副作用較低毒性較低 洛伐他汀的理化性質(zhì)? 內(nèi)酯環(huán)能迅速 水解 –產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物–水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少體內(nèi)活化? lovastatin是前藥 – 在體內(nèi)水解為 β羥基酸衍生物， 成為羥甲戊二酰輔酶 A還原酶的有效抑制劑 洛伐他汀的代謝作用機(jī)制和臨床應(yīng)用? 當(dāng) HMGCoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。? 細(xì)胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細(xì)胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強(qiáng)，大量 LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。? 由于肝細(xì)胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少。? 用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。同類藥物－阿托伐他汀 atorvastatin? 多取代吡洛衍生物? 全合成品，藥用其鈣鹽? 輝瑞公司開(kāi)發(fā)， 1997年在英國(guó)上市， 2023年的年銷售額 50億美元， 2023年的年銷售額超過(guò) 120億美元，位居他汀類榜首。? 首個(gè)用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥 。他汀類藥物的不良反應(yīng)? 產(chǎn)生肌毒性，特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時(shí)，致橫紋肌溶解的危險(xiǎn)會(huì)增加。? 他汀類藥物會(huì)產(chǎn)生肌毒性和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高– 同等劑量下，肌毒性順序：洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀? 拜爾公司的西立伐他?。ò菟雇ぃ┥鲜泻笥?600萬(wàn)人使用該產(chǎn)品，有 40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)。? 2023年 8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑。他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系二、 影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物按結(jié)構(gòu)可分為：? 苯氧基烷酸類：吉非羅齊? 煙酸類：煙酸? 其他類1. 苯氧基烷酸類代表藥物：吉非貝齊 gemfibrozil? 苯氧戊酸的衍生物? 羧基 – 藥物降脂活性作用的必要條件發(fā)現(xiàn) idea? 膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。? 設(shè)想以 乙酸 為先導(dǎo)物，利用其衍生物來(lái)干擾膽固醇的生物合成，以達(dá)到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。 ? 最終發(fā)現(xiàn) 苯氧乙酸衍生物 ，對(duì)動(dòng)物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱。發(fā)現(xiàn) clofibrate? 1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（ clofibrate），用于臨床的第一個(gè)苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）。? 藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降 TG。? 不良反應(yīng)較多，長(zhǎng)期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過(guò)使用 Clofibrate后改善冠心病的死亡率。? 現(xiàn)臨床已比較少用。發(fā)現(xiàn) gemfibrozil? 評(píng)價(jià)了數(shù)以百計(jì)的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基烷酸類衍生物，? 應(yīng)用于臨床的約 30個(gè)。 ? gemfibrozil是其中的代表 – 非鹵代的苯氧戊酸衍生物，– 能降低 TG、 VLDL、 LDL的同時(shí)，還能升高 HDL。gemfibrozil的代謝? 在體內(nèi)被廣泛代謝? 尿中排泄的原形藥僅占 5%? 代謝物大都隨尿排出苯氧基烷酸類同類藥物－非諾貝特? 口服生物利用度高，約 90%被吸收，? 能使三酰甘油降 30%~70%、總膽固醇降 15%~30%，? 可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。苯氧基烷酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系2. 煙酸類? 煙酸　 Nicotinic acid（ VB5 或 維生素 PP）? 1955年，發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的 TG和VLDL，升高 HDL；? 降脂作用與其維生素作用無(wú)關(guān)。? 羧基不良反應(yīng)較多，常用其前藥形式的衍生物。煙酸衍生物? 煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥）? 煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥）降 TG的煙酸類藥物作用機(jī)制3. 其他 類? 依西咪貝 為 ?內(nèi)酰胺類化合物，第一個(gè)膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對(duì)膽固醇的吸收。? 右旋 甲狀腺素 具有促進(jìn)膽固醇分解代謝的作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使用。? 考來(lái)烯胺 為強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂，在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，使膽酸排出量可比正常多 3~15倍 ，間接 促使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，使血中膽固醇含量降低 。 依西咪貝 右旋 甲狀腺素 考來(lái)烯胺 ezetimibe