【正文】 并適當(dāng)調(diào)整劑量?？捎行?。二、口服降血糖藥　　常用的口服降血糖藥：包括磺酰脲類及雙胍類?！　。ㄒ唬┗酋ｋ孱悺　〕Ｓ玫挠屑妆交嵌‰澹╰olbutamid，D860，甲糖寧）、氯磺丙脲（chlorpropamide），格列本脲（glyburide，glibenclamide，優(yōu)降糖），格列吡嗪（glipizide，吡磺環(huán)已脲），格列齊特（gliclazipe，達(dá)美康）等?！舅幚碜饔眉白饔脵C(jī)制】胰島β細(xì)胞膜含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道[Ik(ATP)]，以及電壓依賴性的鈣通道。當(dāng)磺酰脲類藥物與其受體相結(jié)合后，可阻滯Ik(ATP)而阻鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開(kāi)放，胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胞吐作用及胰島素的釋放。長(zhǎng)期服用且胰島素已恢復(fù)至給藥前水平的情況下，其降血糖作用仍然存在，這可能與抑制胰高血糖素的分泌，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性有關(guān)。也可能與增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力有關(guān)。表－3 磺酰脲類降糖藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)　　【體內(nèi)過(guò)程】磺酰脲類藥物在胃腸道吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率很高。其中多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，并迅速?gòu)哪蛑信懦觥；酋ｋ孱愃幬锏乃幋鷦?dòng)力學(xué)見(jiàn)表363?！　〖妆交嵌‰遄饔米钊?、維持時(shí)間最短，而氯磺丙脲t1/2最長(zhǎng)，且排泄慢、每日只需給藥一次。新型磺酰脲類作用較強(qiáng)，可維持24小時(shí)，每日只需給藥1～2次。表4　磺酰脲類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)藥　物給藥途徑效強(qiáng)血漿蛋白結(jié)　　合作用持續(xù)時(shí)間(h)t1/2代謝途徑排泄(經(jīng)肝、腎)甲苯磺丁脲口服+＞90%4～63～5氧化95%氯磺丙脲口服+++＞90%6024～48不代謝90%格列本脲口服++++＞90%2410～16氧化50%格列吡嗪口服++++＞90%243～7氧化90%　　【臨床應(yīng)用】　　　用于胰島功能尚存的非胰島素依賴型糖尿病且單用飲食控制無(wú)效者。對(duì)胰島素產(chǎn)生耐受的患者用后可刺激內(nèi)源性胰島素的分泌而減少胰島素的用量。，可治療尿崩癥。　　【不良反應(yīng)】常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉。大劑量氯磺丙脲還可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如精神錯(cuò)亂、嗜睡、眩暈、共濟(jì)失調(diào)。也可引起粒細(xì)胞減少和膽汁郁積性黃疸及肝損害，一般在服藥后1～2個(gè)月內(nèi)發(fā)生。因此需定期檢查肝功能和血象。較嚴(yán)重的不良反應(yīng)為持久性的低血糖癥，常因藥物過(guò)量所致，尤以氯磺丙脲為甚。老人及肝、腎功能不良者較易發(fā)生，故老年糖尿病人不宜用氯磺丙脲。新型磺酰脲類較少引起低血糖?！　　舅幬锵嗷プ饔谩坑捎诨酋ｋ孱愑休^高的血漿蛋白結(jié)合率，因此在蛋白結(jié)合上能與其他藥物（如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等）發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)。此外，氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥均可降低磺酰脲類藥物的降血糖作用。　　(二)雙胍類　　國(guó)內(nèi)應(yīng)用的有甲福明（metformin，二甲雙胍）、苯乙福明（phenformine，苯乙雙胍）?！　〖赘Ｃ髯饔枚蹋隗w內(nèi)不與蛋白結(jié)合，不被代謝，從尿中排出。其作用機(jī)制可能是降低食物吸收及糖原異生、促進(jìn)組織攝取葡萄糖等。主要用于輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖者，單用飲食控制無(wú)效者。不良反應(yīng)為食欲下降、惡心、腹部不適、腹瀉等，危及生命的不良反應(yīng)為乳酸血癥，尤以苯乙福明的發(fā)生率高。與苯乙福明相比，甲福明一般不引起乳酸血癥，應(yīng)用較廣?！　。ㄈ│疗咸烟沁懊敢种扑帯　ˇ疗咸烟沁懊敢种苿┦且活愋滦涂诜笛撬?，其中阿卡波糖（acarbose）已用于臨床，其降血糖的機(jī)制是：在小腸上皮刷狀緣與碳水化合物競(jìng)爭(zhēng)水解碳水化合物的酶，從而減慢水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收。血糖峰值降低。主要副作用為胃腸道反應(yīng)。服藥期間應(yīng)增加碳水化合物的比例，并限制單糖的攝入量，以提高藥物的療效。三、胰島素增敏藥胰島素抵抗及胰島β細(xì)胞功能受損室糖尿病治療面臨的兩大難題。改善患者胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)對(duì)糖尿病治療具有重要意義。胰島素抵抗有獲得性及遺傳性兩種，1型糖尿病病人僅有獲得性胰島素抵抗，在控制血糖后胰島素抵抗可消失；2型病人的胰島素抵抗是遺傳性的，需給予提高機(jī)體胰島素敏感性的藥物進(jìn)行治療。噻唑烷酮類胰島素增敏藥的出現(xiàn)，使人們對(duì)NIDDM治療從單純?cè)黾右葝u素的數(shù)量轉(zhuǎn)移到增加對(duì)胰島素的敏感性上來(lái)。 噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones）為一類具有2，4一二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的化合物，包括羅格列酮(rosiglitazone )、毗格列酮(pioglitazone )、曲格列酮(troglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、恩格列酮(englitazone)等，是一類新型的胰島素增敏藥，能改善β細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對(duì)2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。其中羅格列酮、吡格列酮等已獲準(zhǔn)上市。 【藥理作用】 、降低高血糖羅格列酮治療2型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪組織和肝臟的胰島素抵抗。與磺酰脲類或二甲雙胍聯(lián)合治療也可顯著降低胰島素抵抗，并使胰島β細(xì)胞功能改善，療效較單用羅格列酮更為明顯，而接受磺酰脲類或二甲雙胍單一治療的患者，胰島素抵抗加重或無(wú)改善。 羅格列酮可使患者空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸水平明顯降低。在已有磺酰脲類藥物基礎(chǔ)上加用羅格列酮可使糖化血紅蛋白進(jìn)一步降低。對(duì)使用最大劑量二甲雙胍后血糖仍控制較差的患者，加用羅格列酮或毗格列酮也能顯著改善血糖。在口服常規(guī)降糖藥失效而改用胰島素仍控制欠佳的患者中，加用羅格列酮也可明顯減少每日所需的胰島素用量，使血糖和糖化血紅蛋白穩(wěn)定地維持于理想水平。應(yīng)指出的是，低血糖的發(fā)生率也明顯降低。 ，增加總膽固醇和HDL C的水平。以毗格列酮3mg/kg喂食肥胖的Wistar大鼠可增加極低密度脂蛋白和甘油三酯的清除，降低其水平。曲格列酮也可明顯降低致密的小顆粒LDL (LDL3 )含量，增強(qiáng)LDL對(duì)氧化修飾的抵抗能力。 、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，抗動(dòng)脈粥樣硬化。還可延緩蛋白尿的發(fā)生，使腎小球的病理改變明顯減輕。 、密度和胰島中胰島素含量而對(duì)胰島素的分泌無(wú)影響，通過(guò)減少細(xì)胞死亡來(lái)阻止胰島B細(xì)胞的衰退。研究還發(fā)現(xiàn)，羅格列酮可降低高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平。游離脂肪酸水平升高對(duì)胰腺有毒性作用，因此降低游離脂肪酸水平對(duì)B細(xì)胞功能也有保護(hù)作用。 【作用機(jī)制】該類藥物改善胰島素抵抗及降糖的機(jī)制與競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增殖體受體Y (peroxisomal proliferator activated receptor γ, PPARγ)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。PPARγ激活后通過(guò)下列途徑改善胰島素抵抗：①活化的PPARγ與幾種核蛋白形成雜化二聚體復(fù)合物，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化產(chǎn)生大量小脂肪細(xì)胞，增加了脂肪細(xì)胞總量，提高和改善胰島素的敏感性；②增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞。研究發(fā)現(xiàn)，可阻止或逆轉(zhuǎn)高血糖對(duì)酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促進(jìn)胰島素受體底物一1的磷酸化。羅格列酮尚可增加胰島素受體數(shù)量；③降低脂肪細(xì)胞瘦素(leptin)和腫瘤壞死因子一α (TNF一α)的表達(dá)，因?yàn)門NF一α通過(guò)干擾胰島素受體酪氨酸磷酸化和增加對(duì)抗絲氨酸磷酸化的作用，能引起對(duì)體內(nèi)、外胰島素的抵抗；④改善．胰島β細(xì)胞功能；⑤增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4等的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，增加葡萄糖基礎(chǔ)攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)。 【臨床應(yīng)用】主要用于2型糖尿病及胰島素抵抗的治療。 【不良反應(yīng)】該類藥物具有較好的安全性和耐受性。低血糖發(fā)生率較低，其他主要不良反應(yīng)有嗜睡、肌肉及骨骼疼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是少數(shù)患者對(duì)曲格列酮高敏，產(chǎn)生明顯的肝毒性，甚至可引起肝功能衰竭及死亡。21 / 21