【正文】 效學(xué)1)研究藥物對(duì)人體生理與生化功能的影響和臨床效應(yīng)2)藥物的作用原理3)確定人體的治療劑量4)觀察劑量,療效和不同給藥途徑與療效之間的關(guān)系二,藥動(dòng)學(xué)與生物利用度的研究1)毒理學(xué)的研究2)藥物相互作用研究3)臨床實(shí)驗(yàn)4我國新藥的臨床實(shí)驗(yàn)分四期:Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn):初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn),人體對(duì)新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)Ⅱ期臨床試驗(yàn):隨即盲法對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn),對(duì)新藥的有效及安全性作出初步評(píng)價(jià),確定劑量Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn):擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn),進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥的安全性和有效性Ⅳ期臨床試驗(yàn):新藥上市后的監(jiān)測(cè),在廣泛的使用條件下觀察療效和不良反應(yīng)5量效曲線提供的四種信息1)最大作用強(qiáng)度2)殘價(jià)強(qiáng)度3)曲線的斜率4)曲線數(shù)值變異的程度6質(zhì)反應(yīng)的量效曲線可顯示1)半數(shù)中毒量(TD50)2)半數(shù)有效量(ED50)3)半數(shù)致死量LD50,4)治療指數(shù)TI,7時(shí)效曲線與血藥濃度曲線的關(guān)系1)母體藥物需在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝物起作用2)藥物的作用強(qiáng)度往往有自限性3)活性代謝物半衰期較母體藥物長8受體的性質(zhì)1)飽和性2)結(jié)構(gòu)專一性3)高親和力4)可逆性9受體學(xué)說與臨床用藥1)受體調(diào)節(jié)與機(jī)體耐藥性和增敏性2)內(nèi)源性配體對(duì)藥效學(xué)的影響3)協(xié)同和拮抗作用4)病人的生理狀態(tài)10舌下給藥的特點(diǎn):A吸收迅速B防止胃酸 壞C舌下給藥無首過效應(yīng)D多為脂溶性藥物10口服給藥特點(diǎn):A藥物的吸收與劑型有關(guān)B有首過效應(yīng)C藥物吸收部位小腸D弱酸性藥物在小腸易解離,弱堿性藥物在胃易解離10直腸給藥特點(diǎn)A多局部用藥B吸收快C有2/3無首過效應(yīng)1生物轉(zhuǎn)化的影響因素:1)遺傳因素:)生理因素(1)年齡影響(2)肝功能失常:A藥物血漿半衰期延長B藥物首關(guān)效應(yīng)被解除C血漿中藥物濃度增高D多次給藥后產(chǎn)生蓄積作用3)腎功能失調(diào)10影響藥物的作用因素一,藥物方面的因素1)藥物劑量的問題2)藥物劑型問題二,病人生理因素三,環(huán)境條件方面的因素1)給藥途徑2)時(shí)間藥理學(xué)因素3)連續(xù)用藥4)聯(lián)合用藥和藥物的相互作用5)吸煙,嗜酒與環(huán)境污染問題11藥代動(dòng)力學(xué)研究的內(nèi)容:1)臨床藥代動(dòng)力學(xué)與生物利用度2)特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)的研究3)治療藥物監(jiān)測(cè)4)藥物相互作用5)新藥開發(fā)與再評(píng)價(jià)11臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)的任務(wù)1)確定適合病人的給藥方案2)重新審查和修改給藥計(jì)劃3)對(duì)不良反應(yīng)作出定量解釋4)開展治療藥物檢測(cè)12一級(jí)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn):1)CSS2)T1/2恒定12藥物的體內(nèi)過程及其影響因素:藥物的吸收1)舌下給藥的特點(diǎn):)PO治療的特點(diǎn)A藥物的吸收和藥物的劑型有密切關(guān)系B有首過效應(yīng)C藥物的吸收部位主要在腸D弱堿性藥物在胃腸中易解離,相反弱酸性藥物的吸收分?jǐn)?shù)較高3)直腸給藥的特點(diǎn)A吸收較快B多為局部用藥C首關(guān)效應(yīng)少13影響藥物從胃腸道吸收的主要因素一,藥劑學(xué)的因素二,生物學(xué)的因素1)胃腸PH2)胃排空和腸蠕動(dòng)3)胃腸內(nèi)容物及其它內(nèi)容物4)胃腸道的病理狀態(tài)14影響藥劑學(xué)的因素1)制劑崩解時(shí)間跨度)固定劑型添加劑3)制劑在胃腸道的穩(wěn)定性15藥物以注射部位的吸收一,1)適用于胃腸道易破壞的藥物2)適用于肝臟中大量迅速代謝的藥物3)促進(jìn)藥物較快發(fā)生效應(yīng)4)保證藥物的順應(yīng)性二,眼寧,安定,苯妥英納,地高辛等藥物不適用于肌肉注射三,肌肉注射的吸收速度大于皮下注射16藥物從皮膚粘膜吸收1)主要發(fā)揮局部治療作用2)也可發(fā)揮全身作用17藥物以鼻粘膜,支氣管和肺泡吸收1)吸收的速度與吸入藥物的濃度成正比2)大于20微米的微粒可能進(jìn)入胃腸道德敗壞)1020微米的微粒主要在上呼吸道4)210微米的微?？蛇_(dá)細(xì)支氣管5)小于10微米的微?？蛇M(jìn)入肺泡18藥物與血漿蛋白結(jié)合特點(diǎn)1)弱酸性藥物主要與血漿中的白蛋白結(jié)合2)弱堿性藥物主要與血漿中的酸性糖蛋白結(jié)合3)結(jié)合性藥物無藥理活性4)某些藥物無藥理活性5)某些疾病將影響藥物的PR結(jié)合率19藥物與血漿蛋白結(jié)合的其他因素1)藥物濃度,藥物與蛋白結(jié)合點(diǎn)的親和力及蛋白結(jié)合點(diǎn)的數(shù)目2)年齡的影響,老人結(jié)合低于年輕人,新生兒的PR結(jié)合率極低3)病理因素和藥物相互作用4)藥物在血漿白蛋白結(jié)合點(diǎn)上競(jìng)爭20影響藥物分布的因素1)器官血流量與膜的通透性2)藥物與血漿蛋白或組織細(xì)胞的結(jié)合3)體內(nèi)屏障21藥物的生物轉(zhuǎn)化的結(jié)果1)轉(zhuǎn)化成無活性的物質(zhì)2)使原來無藥理活性的藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x產(chǎn)物3)將活性藥物轉(zhuǎn)化為其他活性物質(zhì)22生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的類型1)Ⅰ相反應(yīng):氧化反應(yīng):)Ⅱ相反應(yīng):結(jié)合反應(yīng)23生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的特點(diǎn):1)底物非專一性2)氧化過程占主導(dǎo)地位,含大部分代謝物的水溶性增強(qiáng)3)代謝反應(yīng)的競(jìng)爭性與序列性4)研究結(jié)果的局限性24生物轉(zhuǎn)化的影響因素1)遺傳因素2)環(huán)境因素3)生理因素和營養(yǎng)壯態(tài)25肝功能失常的結(jié)果1)藥物血漿T1/2延長2)一些藥物的首關(guān)效應(yīng)被解除3)血漿中的藥物濃度生高4)多次給藥后易產(chǎn)生蓄積26藥物的排泄1)腎臟排泄(1)腎小球?yàn)V過率(2)腎小管分泌(3)腎小管重吸收2)膽汁排泄3)乳汁排泄27影響藥物的排泄1)競(jìng)爭腎小管的分泌2)改變藥物從腎小管的重吸收3)改變體內(nèi)電解質(zhì)平衡27根據(jù)藥物的T1/2長短可以將藥物分為四類1)快速消除類:T1/2介于14小時(shí)之間2)中速消除類:T1/2介于48小時(shí)的藥物3) 慢速消除類:T1/2介于812小時(shí)的藥物4) 超慢速消除類:T1/2大于24小時(shí)的藥物28藥物的半衰期的意義1)根據(jù)藥物的T1/2可確定適宜的給藥間隔時(shí)間2)預(yù)計(jì)停藥后藥物從體內(nèi)消除時(shí)間3)預(yù)計(jì)連續(xù)給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間29常用藥代動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)Ka吸收速率常數(shù)Kmn從m室向n室轉(zhuǎn)運(yùn)的空間轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)K: 消除速率常數(shù)T1/2:藥物半衰期Vd:表觀分布容積Vc中央的分布容積Ke:排泄速率常數(shù)Km:代謝數(shù)率常數(shù)30治療藥物監(jiān)測(cè)(TDM)的必要性1)個(gè)體差異:劑量方案不合理2)藥物制劑不同:藥物吸收量的差異3)病人疾病的狀況:體內(nèi)ADME過程差異4)合并用藥的相互作用:酶誘導(dǎo)和酶抑制31那些藥物需要監(jiān)測(cè)血藥濃度1)治療指數(shù)窄,毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物2)人體間血藥水平差異很大的藥物3)具有非線性藥代動(dòng)力學(xué)特征的藥物4)病人的腎功能損害,且藥物的主要的排泄途徑為腎臟5) 病人的肝功能損害,且所用的藥物主要在肝臟代謝6)胃腸道功能不良的病人口服某些藥物7)長期使用某些藥物,無法判定病人的依從性和原因不明的藥理變化8)合并用藥有相互作用9)藥物中毒或懷疑藥物中毒32那些藥物不需監(jiān)測(cè)血藥濃度1)當(dāng)有效血藥濃度范圍很大,而劑量不需要個(gè)體化的藥物2)藥效能在臨床定量測(cè)定3)血藥濃度與效應(yīng)間無定量關(guān)系,或血藥濃度不能預(yù)測(cè)藥理作用強(qiáng)度33影響血藥濃度與藥效關(guān)系的因素1)活性代謝物2)手性藥物對(duì)映體3)靶器官對(duì)藥物的反應(yīng)性命)血藥濃度與藥效無關(guān)或很少相關(guān)34血藥濃度測(cè)定方法的驗(yàn)證1)特異性2)線性范圍和標(biāo)準(zhǔn)曲線3)精密度4)準(zhǔn)確度35血漿樣品采集時(shí)間1)多次給藥應(yīng)在達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)采血2)根據(jù)具體給藥方案,設(shè)定采血時(shí)間3)采用峰谷血藥濃度測(cè)定4)準(zhǔn)確記錄病人給藥時(shí)間及采血時(shí)間36血漿樣品采集應(yīng)說明的幾個(gè)問題1)準(zhǔn)確記錄病人服藥及采血時(shí)間2)采集的血樣應(yīng)立即送到檢測(cè)部門3)按要求使用采血器具37血藥濃度的測(cè)定方法1)免疫學(xué)方法2)分譜法3)光譜法4)微生物法38血藥濃度的解釋1)病人年齡,體重,身高2)服藥時(shí)間,服藥劑量,采血時(shí)間3)病人生理狀況39藥物相互作用的不良反應(yīng):1)高血壓危象:單胺氧化酶抑制劑(優(yōu)降寧)+抑腎上腺素藥(麻黃堿,間羥胺)/左旋多巴/三環(huán)類抑郁藥/同類抗高血壓藥2)嚴(yán)重低血壓反應(yīng):氯丙嗪+利尿劑,普萘洛爾+氯丙嗪/哌唑嗪3)心率失常:強(qiáng)心苷類+排鉀利尿劑/糖皮質(zhì)H/利血平/鈣鹽,奎尼丁+氯丙嗪,維拉帕米+B受體阻斷劑4)出血(1)香豆素+阿司匹林,西米替丁, 氨基糖甙(2)肝素+阿司匹林,潘生丁5)R麻痹: 氨基糖甙類+全身麻醉藥,利多卡因+琥珀膽堿,環(huán)磷酰胺+琥珀膽堿6)低血糖反應(yīng):甲苯磺丁脲+磺胺類,保泰松,呋塞米+氯霉素,甲苯磺丁脲+普萘洛爾7)嚴(yán)重骨髓抑制:甲氨瞟呤+水楊酸,呋塞米,磺胺類聽力反應(yīng)。依他尼酸,呋塞米+氨基糖甙類, 氨基糖甙類+抗組胺藥40藥物在盤的轉(zhuǎn)運(yùn)方式1)簡單擴(kuò)散:高濃度到低濃度,不耗能,脂溶性高,分子量O2,CO2,水,鈉,鉀,電解質(zhì),葡萄糖2)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn):低濃度向高濃度,耗能,AA,水溶性維生素,鐵,鈣3)胞飲作用:藥物通過合體細(xì)胞吞飲作用進(jìn)入胎體,蛋白質(zhì),V,抗體4)膜孔或C裂隙通過:分子小于100的藥物可通過41藥物通過胎盤的影響因素1)藥物的脂溶性:脂溶性越高易經(jīng)胎盤擴(kuò)散到胎兒血循環(huán),非脂溶性通過慢如。肝素2)藥物分子的大小:分子量250500易通過,7001000如多肽及蛋白質(zhì)穿過胎盤慢,分子量大于1000很少能通過胎盤3)藥物的解離程度:離子化程度低的經(jīng)胎盤滲透較快,Na+,k+,cl比水,尿素及其他未負(fù)電荷的小分子物質(zhì)通過胎盤速度慢4)與蛋白的結(jié)合力:藥物與蛋白的集合力與通過胎盤的藥量成反比,藥物與蛋白結(jié)合后分子量越大越不易通過胎盤5)胎盤血流量:妊娠患傳染病,合并心臟病,使正常不易通過而通過42藥物對(duì)胎兒危害分類標(biāo)準(zhǔn)A類:如PC鈉B類:紅霉素,磺胺類,地高辛,氯苯那敏C類:硫酸慶大霉素,氯霉素,鹽酸異丙嗪,甲硝唑,磺胺D類抗驚撅藥苯妥英鈉,鏈霉素D類:H類,化療抗癌藥43老年人生理功能,生化功能的特點(diǎn):1)NS的改變(1)腦細(xì)胞減少,老化,腦重量減輕(2)腦的血管阻力增加,腦血容量減少(3)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢,神經(jīng)元數(shù)量減少2)消化系統(tǒng):胃酸減少,胃蠕動(dòng)減慢,胃腸道血流量減少,肝臟酶活性下降影響藥物的代謝,胃粘膜和腺體的萎縮44老年人吸收的改變1)胃PH的影響2)胃排空速度的影響3)胃腸活動(dòng)度的影響4)胃腸及肝血流的影響44老年人藥物分布改變:脂溶性高的藥物分布容積隨年齡增加而增大1臨床藥理學(xué):以藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ),以人體為研究對(duì)象和人體與藥物間相互作用過程的一門交叉學(xué)科,稱臨床藥理學(xué).2生物利用度:是用藥代動(dòng)力學(xué)藥理來研究和評(píng)價(jià)藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度,是評(píng)價(jià)一種制劑的有效性的常用指標(biāo)3毒理學(xué)研究:即在研究藥物療效時(shí)應(yīng)同時(shí)觀察藥物可能發(fā)生的副作用,中毒反應(yīng),過敏反應(yīng)和繼續(xù)性反應(yīng)等.4藥物相互作用性研究:是指兩種或兩種以上的藥物合并或先后序貫使用時(shí),所引起的藥物作用和效應(yīng)的變化.5藥效學(xué):是研究藥物對(duì)肌體作用的性質(zhì),作用機(jī)制以及藥物作用的”量”的規(guī)律的科學(xué).6量反應(yīng)曲線:藥物的效應(yīng)強(qiáng)度對(duì)藥物的劑量做圖所繪制的曲線:陽性反應(yīng)出現(xiàn)的頻率或百分比對(duì)劑量所劃出的曲線.8受體:是糖蛋白或脂蛋白構(gòu)成的實(shí)體,具有嚴(yán)格的立體專一性,能識(shí)別和結(jié)合特異分子的位點(diǎn),存在于C膜,胞漿或C核內(nèi).9受體的識(shí)別部位:能識(shí)別結(jié)構(gòu)型與受體的互補(bǔ)的特異物質(zhì),并與之相結(jié)合而形成的復(fù)合物1配體:能與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)并能與受體結(jié)合的物質(zhì)1受體內(nèi)在活性:配體與受體結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)相應(yīng)生理效應(yīng)的能力1受體激動(dòng)藥:有內(nèi)在活性的配體3受體拮抗藥:沒有內(nèi)在活性的配體與受體結(jié)合后不能激發(fā)生理效應(yīng),反會(huì)妨礙受體激動(dòng)藥的作用1藥代動(dòng)力學(xué):研究藥物在人體內(nèi)的過程,機(jī)體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律,從而在臨床上可以制定合理的給藥方案1臨床藥代動(dòng)力學(xué):是以人體為對(duì)象,研究藥物在人體內(nèi)的過程隨時(shí)間而改變的量變規(guī)律,以及產(chǎn)明影響藥物內(nèi)過程的諸多因素,從而能夠在臨床上制訂合理的給藥方案,達(dá)到安全有效的治療效果5吸收:指藥物未經(jīng)過化學(xué)變化而進(jìn)入血液的過程1首關(guān)效應(yīng):某些藥物首次通過腸壁或肝臟時(shí)被其中的酶代謝,使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少1分布:藥物以給藥部位吸收或進(jìn)入S血液循環(huán)的過程8代謝物:生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物稱代謝物1遺傳多態(tài)性:受遺傳因素的影響,有些藥物代謝酶的活性在人群中的頻率分布,呈不連續(xù)的多峰曲線2肝腸循環(huán):藥物由小腸上皮吸收,經(jīng)肝重新進(jìn)入體循環(huán)的過程1血藥濃度時(shí)間曲線下面積(AVC):給藥后定時(shí)采血測(cè)定血藥濃度,作出血藥濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)曲線,意義,判斷藥物的療效和毒性2半衰期:藥物在體內(nèi)消除一半所需的時(shí)間或血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間2穩(wěn)態(tài)血藥濃度:以相同的給藥間隔,相同的劑量多次給藥,則在給藥過程中血藥濃度逐漸疊加,直至血藥濃度維持在一定水平或在一定水平上下波動(dòng),該范圍即為穩(wěn)態(tài)血藥濃度2羊水腸道循環(huán):妊娠12周后,藥物可被胎兒吞咽進(jìn)入胃腸道,并被吸收入胎兒血循環(huán),其代謝產(chǎn)物由胎尿中排出,排出的部分代謝物,對(duì)被胎兒血循環(huán),形成羊水腸道循環(huán)2利尿劑抵抗:隨著心力衰竭的進(jìn)展,腸管水腫或小腸抵洪注,藥物吸收延遲,加之由于腎血流和腎功能減低,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)受到損害,因而當(dāng)心力衰竭進(jìn)展惡化時(shí),常需加大劑量,最終在大的劑量也無反應(yīng),即出現(xiàn)利尿劑抵抗26新藥的臨床研究:指新藥研究開發(fā)后期的臨床藥理學(xué)研究,以認(rèn)識(shí)新藥用于人體的安全有效性,根據(jù)不同類別的新藥的技術(shù)要求分為臨床實(shí)驗(yàn)和生物等效性實(shí)驗(yàn)27工類誤差:臨床試驗(yàn)中把可能存在的假陽性誤差,用2值表示28假陰性誤差:臨床實(shí)驗(yàn)中的Ⅱ類誤差即假陰性誤差,用B值表示.2代表性:是指受試對(duì)象的確定應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中樣本的抽樣總體規(guī)律原則3重復(fù)性:指試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠,經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證3隨機(jī)性:是試驗(yàn)中兩組病人的分配是均勻的,不隨主觀意志為轉(zhuǎn)移3合理性:是指試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合專業(yè)要求與統(tǒng)計(jì)學(xué)要求,又要切實(shí)可行3安慰劑效應(yīng):盡管安慰劑本身并無藥理作用,但在一定條件下,安慰劑可以產(chǎn)生效應(yīng)稱安慰劑效應(yīng)3安慰劑:是指沒有藥理活性的藥物如乳糖,淀粉等,被帛成與試驗(yàn)外觀,氣味相同的制劑作為臨床對(duì)照試驗(yàn)中的陰性對(duì)照安慰劑既有治療效應(yīng),也可引起不良反應(yīng)35GLP(藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范):藥品非臨床研究是指為評(píng)價(jià)藥品安全性,在實(shí)驗(yàn)條件下,用實(shí)驗(yàn)S進(jìn)行的各種毒性實(shí)驗(yàn)3聯(lián)合用藥:是指同時(shí)或相隔一定時(shí)間內(nèi),使用兩種或兩鐘以上的藥物7藥物相互作用:廣義上指聯(lián)合用藥時(shí)所發(fā)生的療效變化,兩種或兩種以上藥物在體外發(fā)生所產(chǎn)生的物理變化以及在體內(nèi)發(fā)生的藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)的改變38藥效學(xué)相互作用:是一種藥物增強(qiáng)或減弱,另一種藥物的生理作用或藥物效應(yīng)而對(duì)藥物濃度無明顯影響38藥物在藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用:指一種藥物使另一種藥物發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)改變,從而使后一種藥物的血