【正文】 （ 3）在染色體水平可見出易位的染色體片段，也能檢出單拷貝的癌基因或整和的病毒基因。 第二部分：專 題 1。惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理 的研究進展 2。胃癌前病變的研究進展 3。腫瘤的早期診斷 《腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展》 主要內(nèi)容： （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸 （二）惡性腫瘤的生物學(xué)特征 （三）腫瘤細胞的侵襲（惡性浸潤） （四）惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（一） （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸： （ 1）腫瘤細胞群體的組成 （ 2）人類腫瘤的增殖動力學(xué)特點 （ 3）原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性人類腫瘤的倍增時間 （ 4）腫瘤細胞的丟失（凋亡） （ 5）惡性腫瘤的演變與轉(zhuǎn)歸 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（一） （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（ 11）： （ 1）腫瘤細胞群體的構(gòu)成： 1）周期細胞（ G1 S G2 M） 干細胞： 具無限增殖能力。 過度細胞： 有限增殖 2） G0期細胞 （靜止期細胞） 3）終末分化細胞 （不再進行分裂而注定要死亡的） ** 細胞群體動力學(xué) ： 在空間上占有一定位置，在形態(tài)、功能上類似的細胞群體的由增生、分化、停滯和死亡（丟失）的不斷運動、變化的過程。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（一） （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（ 12） （ 2）人類腫瘤的增殖動力學(xué)特點 ： [腫瘤干細胞 ] [1] 腫瘤細胞起源于不同分化階段的正常細胞的干細胞： 低分化干細胞 低分化腫瘤；高分化干細胞 高分化腫瘤。 [2] 腫瘤干細胞的特征是多能性和具有自我維持的能力： 干細胞的增殖、分化結(jié)果是產(chǎn)生不同分化程度的功能性細胞。 腫瘤細胞群體中這種分化序列是細胞更新?lián)Q代持續(xù)生長的保證。 [3] 腫瘤干細胞在腫瘤的增殖生長過程中處于核心位置： 干細胞 終末細胞是一個等級分化過程，各部分細胞量在逐漸 增加的同時，細胞分化程度增高，增殖能力逐步喪失。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（一） （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（ 12） （ 2）人類腫瘤的增殖動力學(xué)特點 ： [腫瘤干細胞 ] [4]腫瘤干細胞的異質(zhì)性： 同一腫瘤隨時間遷延，所含干細胞 克隆亞群也逐漸增多。共同存在的多個干細胞之間，不同轉(zhuǎn)移 灶之間以及同一瘤塊上不同部位之間細胞克隆性生長情況不同， 對抗癌藥物的反應(yīng)也不同，這種亞群之間生物學(xué)性質(zhì)上的差異 并不獨立，克隆間具有相互調(diào)節(jié)作用。 [5]腫瘤干細胞在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中起重要作用 。 [6]原癌基因 cmyc、 cmyb、 bcl1等 與腫瘤干細胞的發(fā)生、 發(fā)展有密切關(guān)系。 DNA去甲基化作用與干細胞自我更新 密切相關(guān)。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（一） （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（ 3） （ 3）原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性人類腫瘤的倍增時（舉例）： 腫瘤類型 原發(fā)瘤倍增時 肺轉(zhuǎn)移瘤倍增時 結(jié)直腸癌 632（天） 95（天） 乳腺癌 96（天） 73（天） 骨肉瘤 63（天） 30（天） *人類腫瘤的倍增時在不同病人（即使同一組織類型）的 腫瘤之間變化很大；轉(zhuǎn)移瘤的倍增時較其原發(fā)瘤明顯縮短 （轉(zhuǎn)移瘤生長速度增快）。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（一） （ 4）腫瘤細胞的丟失： （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（ 41）： 在細胞增殖的三個參數(shù)中，細胞丟失是最難以估計的。 以往認為： 增殖失控是引起惡性腫瘤生長的唯一原因。 新近研究表明： 細胞也有控制其何時死亡的內(nèi)部通路。在惡性腫瘤，細胞死亡的通路可能受到抑制，致使其壽命延長。目前有觀點認為：癌癥可能是細胞應(yīng)死而未死亡的后果，即 細胞凋亡 受到抑制的后果。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（一） （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（ 42） 細胞凋亡 (Apoptosis)概念 : 指細胞衰老、死亡的一種形式。由于凋亡按一定程序 進行，故又稱為細胞程序性死亡（ Programmed Cell Death, PCD). 在正常生理條件下，凋亡負責(zé)清除生理上不需要的細胞以維持組織的自我穩(wěn)定性。在細胞增殖活躍的腫瘤組織中，主要表現(xiàn)為 凋亡抑制 。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（一） （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（ 43） 凋亡的形態(tài)學(xué)改變： （ 1）凋亡細胞以分散的單個細胞出 現(xiàn)。 （ 2）早期核染色質(zhì)致密和分離，形成花紋狀、細顆粒 狀及團塊狀分散到核膜處，胞漿濃縮。隨后，核離散并為雙 層膜所包繞，通過出芽形成凋亡小體 (Apoptostic body)。 （ 3） 凋亡小體很快被鄰近細胞吞噬、降解。參與降解過程 的細胞種類很多（如上皮細胞等）。凋亡小體從被吞噬致完 全降解不過幾個小時。（ 4）凋亡與壞死同樣會使細胞死亡， 但其形態(tài)變化和發(fā)生機理明顯不同，凋亡 不引起周圍組織的炎癥反應(yīng)。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（一） （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（ 44）： 凋亡的分子生物學(xué)變化： 凋亡細胞核 DNA變化為核小 體 (Nucleosome) 之間連接區(qū)的雙鏈 DNA被切割成由 180 200堿基對組成的 DNA 片段?？捎铆傊悄z電泳檢測，表現(xiàn)為特征性的梯形條帶 (Ladder). 參與凋亡調(diào)控的基因： 凋亡誘導(dǎo)基因： cfos。 cmyc. 凋亡抑制基因： bcl2。 P53 基因： WTp53： 誘導(dǎo)或 促進凋亡； MTp53： 抑制凋亡、促進增殖。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（一） （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（ 51）： （ 5）腫瘤的演變與轉(zhuǎn)歸 (Grandual progress)： 1。致癌過程（ 啟動 、促進 、 演進多階段） ： 致癌因子 促癌因子 正常細胞 細胞持續(xù)增生 腫 瘤 （癌前病變） 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理研究進展（一） （一）腫瘤的生長、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸（ 52） （ 5）腫瘤的演變與轉(zhuǎn)歸（ Gradual progress)： 2。癌變后的演變轉(zhuǎn)歸： 癌細胞 癌細胞分化成熟 惡性程度降低 腫瘤消退 不同惡性程度亞群 不同轉(zhuǎn)移能力亞群 不 同 耐 藥 亞 群 惡性程度增加 侵襲、轉(zhuǎn)移 宿主 死亡 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（二） （二）惡性腫瘤的生物學(xué)特征（ 11）： （ 1）增殖與分化調(diào)控失調(diào)： 原癌基因在正常情況下對細胞的生長、發(fā)育和分化起重要的作用。各基因產(chǎn)物之間協(xié)同作用形成一個有序的細胞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)原癌基因遭到外來因子干擾被激活而異常表達時，破壞調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)平衡，使 依賴外來生長因子刺激 而增殖的細胞變?yōu)?自我刺激生長 的細胞，分化程度停留在較原始的干細胞水平。這些細胞惡變的特征可能都與在正常細胞生長中起重要作用的原癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能的改變有關(guān)。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（二） （二）惡性腫瘤的生物學(xué)特征（ 12）： （ 2）侵襲性與遠處轉(zhuǎn)移： 是細胞增殖與分化調(diào)控失調(diào) 所導(dǎo)致的后果，是惡性腫瘤最重要的生物學(xué)特征之一。 侵襲： 包括侵犯、占領(lǐng)和破壞的含義，指瘤細胞從原發(fā)瘤 直接向鄰近組織侵犯，占領(lǐng)及破壞鄰近宿主組織。 轉(zhuǎn)移： 指瘤細胞從原發(fā)灶脫離，沿淋巴道或血道到達遠隔 適應(yīng)部位或器官，在那里形成轉(zhuǎn)移灶，即繼發(fā)瘤形 成，該過程稱為轉(zhuǎn)移。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（三） [1986年 Liotta 提出的腫瘤侵襲（浸潤）三步假說 ] 第一步： 粘 附 瘤細胞由特異性細胞表面 受體介導(dǎo)粘附于基質(zhì) （ LRLN； FRFN） 第二步： 降解基質(zhì) 瘤細胞釋放多種水解酶 金屬蛋白酶抑制物減少 第三步： 游 走 瘤細胞在降解的基質(zhì)中 運動游走，完成浸潤 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（三） （三）腫瘤侵襲： （ 1）腫瘤 侵襲的基本過程 （ 2） 腫瘤侵襲的方式與特點 （ 3） 腫瘤侵襲的機理和影響因素 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（三） （ 1）侵襲的基本過程（ 11）： 1） 腫瘤細胞與基底膜或其它細胞外間質(zhì)粘連； 2） 腫瘤細胞分泌組織蛋白酶抑制物明顯減少，使組織 中水解酶活性明顯增高，導(dǎo)致基底膜或其它細胞外 基質(zhì)降解； 3） 腫瘤細胞以阿米巴樣運動突破基底膜進入組織間隙； 4） 在基質(zhì)內(nèi)增殖，進而侵襲局部淋巴管、小血管，或 落入體腔，繼而形成腫瘤轉(zhuǎn)移。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（三） （ 1）腫瘤侵襲的基本過程（ 12）： ** 按侵襲程度分為： 1） 浸潤前癌（原位癌）： 癌細胞尚未突破基底膜。 2） 早期浸潤癌： 癌細胞突破基底膜屏障，侵入上皮下 細胞外基質(zhì)。 3） 浸潤癌： 癌細胞釋放的蛋白酶破壞周圍組織，使 癌細胞在降解了的基質(zhì)中移動，導(dǎo)致浸 潤性生長。 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（三） （ 2）腫瘤侵襲的方式與特點（ 21）： ** 腫瘤的侵襲方式： 1）局部直接蔓延 2）淋巴管滲透 3）血管滲透 4）漿膜及粘膜面蔓延 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（三） （ 3）腫瘤侵襲的機理及影響因素： 1） 腫瘤細胞的自主性增殖和細胞接觸性抑制喪失； 2） 腫瘤細胞表面負電荷密度增大；細胞連接發(fā)育缺陷； 3） 腫瘤細胞的粘附性異常（ 同質(zhì)型粘附、異質(zhì)型粘附 ）； 4） 細胞外基質(zhì)成分對腫瘤侵襲的作用（支架、限制） 。 5） 腫瘤細胞產(chǎn)生的降解酶類增加及組織金屬蛋白酶抑制 物明顯減少；細胞外基質(zhì)降解增加； 6） 腫瘤細胞的運動性（原位運動、異位運動）； 7） 腫瘤的血管形成 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（三） 1。局部直接蔓延： 瘤細胞從原發(fā)部位出發(fā)，持續(xù)地、 不間斷地沿著組織間隙、淋巴管、血管或神經(jīng)周圍 間隙侵入鄰近的組織或器官稱為直接蔓延。 2。淋巴管滲透： 瘤細胞侵入局部淋巴管，沿淋巴管 連續(xù)生長蔓延，淋巴管滲透可導(dǎo)致腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移。 淋巴管癌?。?腫瘤在淋巴管內(nèi)連續(xù)性生長以致擴張 的淋巴管形成白色條狀細網(wǎng)，稱之為淋巴管癌病。 尤見于晚期腫瘤淋巴回流受阻時。 （三）腫瘤的侵襲方式與特點（ 21）： 腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移機理的研究進展（三） （三）腫瘤侵襲的方式與特點（ 22） 3。血管滲透： 腫瘤細胞侵入局部毛細血管或小靜脈， 沿血管壁生長蔓延，并可在血管內(nèi)形成瘤栓（瘤細 胞與血栓的混合物）。瘤栓脫落可導(dǎo)致腫瘤的血道 轉(zhuǎn)移。 4。漿膜及粘膜面蔓延： 指腫瘤沿漿膜或粘膜面連續(xù) 性生長蔓延的情況，如子宮頸癌向?qū)m腔蔓延。 （需注意與腫瘤的轉(zhuǎn)移和腫瘤多中心發(fā)生相區(qū)別） 腫瘤侵襲