【正文】 各組病例的各類觀察指標(biāo)(主要指標(biāo)、次要指標(biāo)等)的統(tǒng)計(jì)描述和假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果。應(yīng)給出每個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)描述結(jié)果。列出假設(shè)檢驗(yàn)中的檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量、P值。例如．兩個(gè)樣本的t檢驗(yàn)的結(jié)果中應(yīng)包括每個(gè)樣本的例數(shù)、均值和標(biāo)準(zhǔn)差、最小和最大值、兩樣本比較的t值和P值；用方差分析進(jìn)行主要指標(biāo)有效性分析時(shí)。應(yīng)考慮治療、中心和分析指標(biāo)基線值的影響。進(jìn)行協(xié)方差分析：對(duì)于交叉設(shè)計(jì)資料的分析，應(yīng)包括治療順序資料、治療順序中的患者數(shù)、每個(gè)階段開始時(shí)的基線值、洗脫期及洗脫期長度、每個(gè)階段中的脫落情況。以及用于分析治療、階段、治療與階段的交互作用方差分析表。各組病例安全性評(píng)價(jià)，主要以統(tǒng)計(jì)描述為主，包括用藥／暴露情況(用藥持續(xù)時(shí)間、劑量、藥物濃度)不良事件發(fā)生率及不良事件的具體描述；實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗(yàn)用藥品的關(guān)系。多中心研究時(shí)，內(nèi)容應(yīng)包括各中心受試者的入選情況，試驗(yàn)方案的偏離、人1：3學(xué)等基線數(shù)據(jù)的描述性分析，主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)描述，發(fā)生的不良事件的情況及處理和描述性分析。1) 受試者分配情況分析n 中心受試者分布表：報(bào)告各中心各組的計(jì)劃受試者數(shù)、篩選、納入受試者數(shù)，實(shí)際完成受試者數(shù)。（各中心受試者數(shù)目盡量均衡）剔除受試者數(shù)及脫落受試者數(shù)。n 剔除和脫落原因分析表：根據(jù)剔除和脫落原因，分類報(bào)告兩組的剔除和脫落受試者數(shù)及所占比例。n 服藥依從性比較表：報(bào)告各組的服藥例數(shù)、依從例數(shù)及依從率。2) 可比性分析報(bào)告報(bào)告用藥前兩組差異的顯著性檢驗(yàn)及確切P值，確定兩組間是否具有可比性。n 人口學(xué)特征分析表：包括性別、年齡、體重、身高等。n 生命體征分析表：包括體溫、血壓(收縮壓，舒張壓)、脈率等。n 疾病情況分析表：包括病種，病型、病期、病程、病情輕重等。n 治療前影響因素分析表：可能影響本項(xiàng)臨床研究療效的因素如初治或復(fù)治等，也應(yīng)進(jìn)行組間可比性分析。3) 臨床療效分析n 主要指標(biāo)分析表：對(duì)于主要指標(biāo)可以從多方面進(jìn)行分析。如觀測值的均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值及最大值，達(dá)到某一規(guī)定值的百分率、出現(xiàn)療效的時(shí)間等。對(duì)主要指標(biāo)應(yīng)列出各中心的數(shù)據(jù)，并進(jìn)行多中心的方差分析。n 次要指標(biāo)分析表：可列表逐項(xiàng)報(bào)告兩組用藥前后的數(shù)據(jù)(均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差)，并用變化值或變化率進(jìn)行組間對(duì)比。各癥狀體征的緩解率、緩解程度及緩解時(shí)間等。n 全局評(píng)價(jià)分析表：由全局評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)出療效等級(jí)，供臨床判斷總療效而提供的統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)列表報(bào)告各組各個(gè)等級(jí)的例數(shù)、有效率、痊愈率，并報(bào)告統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果。多中心臨床研究應(yīng)列表報(bào)告各中心的數(shù)據(jù)，并對(duì)各中心研究結(jié)果的一致性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。n 治療中影響因素分析表：如合并用藥情況表、合并疾病情況表。4) 安全性分析n 重要生命體征分析n 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化分析：實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果在試驗(yàn)前后的變化情況；發(fā)生異常改變及其與試驗(yàn)藥物的關(guān)系。n 不良事件分析：包括i. 不良事件發(fā)生情況表ii. 不良反應(yīng)發(fā)生率分析表 iii. 主要不良反應(yīng)分析表5) 統(tǒng)計(jì)分析結(jié)論n 對(duì)研究總體作出概率性的推斷結(jié)論n P(a)的可能性小于5%，代表所推斷的結(jié)論由于偶然性很小，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第十一部分 I期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的原則和方法學(xué)驗(yàn)證及監(jiān)查胡蓓北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心主要內(nèi)容n I期臨床研究的內(nèi)容，包括研究的方案設(shè)計(jì)、樣本量、劑量選擇、爬坡以及藥代動(dòng)力學(xué)研究等。n 定量分析方法的建立及考核。n 如何做好臨床研究監(jiān)查員的工作I期臨床試驗(yàn)簡介1. 目的意義：I期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是藥物在人體上進(jìn)行研究的起始期，它為給藥方案提供依據(jù)。2. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：必須由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和醫(yī)生根據(jù)臨床前研究結(jié)果進(jìn)行周密的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，并在有必要的設(shè)備（包括搶救設(shè)備）的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。3. 途徑：根據(jù)新藥的藥理作用及用藥目的選擇給藥途徑。為安全所見，無論采用何種給藥途徑，均須準(zhǔn)備好相應(yīng)的搶救措施。（搶救措施是監(jiān)查要點(diǎn)）4. 受試者：為正常人，男女?dāng)?shù)量最好相等。孕婦和兒童不作為受試者。一些不良反應(yīng)和毒副作用非常大的藥物如抗腫瘤藥物可以選用相應(yīng)的腫瘤病人作為受試者。有些藥物的適應(yīng)人群只有男性或女性，受試者男女比例可相應(yīng)改變。5. 研究內(nèi)容：，在動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)的基礎(chǔ)上研究人體的藥代動(dòng)力學(xué)，（藥物研發(fā)的階段都處于早期，受試者都是健康受試者）。6. 病例數(shù)：I期臨床試驗(yàn)是小樣本研究，可不符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)1. 初始劑量確定：要慎重，以保證安全為原則。確定方法是，由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和醫(yī)生參考動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果，討論估計(jì)一個(gè)藥物的預(yù)測劑量，然后以它的分?jǐn)?shù)量作為起始劑量。參考國外的確定方法，他們通常是將來自動(dòng)物試驗(yàn)的無不良反應(yīng)劑量換算成人體劑量，然后取其一個(gè)分量作為起始劑量。（取分量是因?yàn)閯?dòng)物對(duì)藥物不如人敏感，而且動(dòng)物沒有主訴，通常都是不良反應(yīng)到一定程度才能從動(dòng)物的外在表現(xiàn)中看出來）2. 最大耐受劑量確定：（1）同類藥品的新藥，一般以臨床上該類藥物單次給藥的最大劑量為最大耐受劑量，這是事先規(guī)定好的最大劑量。（2）一個(gè)全新的藥物，沒有已有的同類藥物，其最大劑量需要試驗(yàn)探索。（3）對(duì)于治療窗大的藥物，最大劑量無法定義，藥物在充分達(dá)到了最大療效時(shí)仍非常安全，沒有必要再探索下去。3. 劑量范圍的確定：一般分57組，從低劑量到高劑量逐漸爬升。低劑量時(shí)，爬升速度可以快些，高劑量時(shí)，可以慢些。每個(gè)受試者只能接受一個(gè)劑量的試驗(yàn)，不得對(duì)同一受試者進(jìn)行劑量遞增與累計(jì)耐受性試驗(yàn)，以確保受試者安全。4. 劑量的爬升：根據(jù)藥物特點(diǎn)252。 耐受性試驗(yàn)：劑量間隔可先大后小252。 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)：等差或等比5. 終止和停止試驗(yàn)依據(jù)：達(dá)到了事先規(guī)定的最大劑量仍無毒副反應(yīng)可終止試驗(yàn)；在劑量遞增的過程中出現(xiàn)了某種不良反應(yīng)，雖未達(dá)到規(guī)定的最大劑量，也應(yīng)該終止試驗(yàn)。比如，一個(gè)以肝為靶器官的乙型肝炎治療藥物可能具有肝毒性，可以事先規(guī)定：在一定劑量下，33%或更多的用藥者出現(xiàn)血清ALT升高至正常值范圍上限3倍或更高作為終止劑量。因?yàn)樵搫┝恳呀?jīng)是人體無法耐受的劑量了。藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)盡量采用靈敏的檢測技術(shù)測定藥物的濃度，以研究用時(shí)間函數(shù)來定量描述藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄情況。藥代動(dòng)力學(xué)研究對(duì)臨床上安全有效的用藥具有重要意義。1. 類型：I期臨床試驗(yàn)的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；有些II期臨床試驗(yàn)和改變給藥途徑的新藥需要做藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；橋接試驗(yàn)2. 內(nèi)容：a) 健康受試者的藥代動(dòng)力學(xué)：單次給藥，多次給藥，食物的影響研究，藥物相互作用，代謝產(chǎn)物的PK研究。要根據(jù)藥物的具體情況決定是否做后三項(xiàng)研究。b) 特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)：肝或腎功能不全人群，老年人，兒童，患者，不同種族的人群。這些人群在藥物的代謝和排泄等藥物動(dòng)力學(xué)方面具有不同的特點(diǎn)，在研究該人群體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)時(shí)，需要考慮其肝臟的代謝功能和腎臟的排泄功能以及體內(nèi)的代謝酶水平等因素對(duì)試驗(yàn)的影響，比如可能需要降低用藥劑量，延長用藥的時(shí)間間隔等。c) 藥代/藥效關(guān)系研究：進(jìn)行關(guān)系研究的條件有：具有好的客觀的PD評(píng)價(jià)指標(biāo)；二者具有合適的時(shí)效性；有分析軟件3. 設(shè)計(jì)a) 單劑給藥的線性藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)（研究達(dá)峰時(shí)間，峰濃度，AUC等參數(shù)，研究什么劑量范圍內(nèi)藥物呈現(xiàn)線性藥代動(dòng)力學(xué)特征）：藥物半衰期短：開放（雙盲）、隨機(jī)、交叉、單劑、多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物半衰期長：開放（雙盲）、隨機(jī)、平行、單劑、單周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)b) 多劑給藥的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)研究設(shè)計(jì)：開放（雙盲）、隨機(jī)、平行、多劑給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)。盲法排除主觀因素可能造成的干擾。c) 食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)影響的研究設(shè)計(jì)（吃飯前或吃飯后吃藥對(duì)藥物的吸收的影響）：半衰期短：開放、隨機(jī)、交叉、單劑、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)半衰期長：開放、隨機(jī)、平行、單劑、兩階段試驗(yàn)設(shè)計(jì)選用高脂餐，8501000大卡，其中脂肪提供的熱量比要大于50%從進(jìn)餐開始計(jì)時(shí)，30分鐘后服藥d) 受試者的選擇：受試者的數(shù)目，SFDA的指導(dǎo)原則是最少8例，不需要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)的把握度進(jìn)行計(jì)算。受試者的性別，SFDA的指導(dǎo)原則是男女各半，但實(shí)際上進(jìn)行線性藥代研究是盡量用男性。e) 取血點(diǎn)的設(shè)計(jì)：至少9個(gè)點(diǎn)，第一個(gè)不能是Cmax，消除相至少3個(gè)點(diǎn)，取血至35個(gè)半衰期或?qū)W藥濃度Cmax的1/101/20。具體應(yīng)根據(jù)參考資料和預(yù)試驗(yàn)而定。4. 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算：將試驗(yàn)中測得的各受試動(dòng)物的血藥濃度一時(shí)間的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估算。求得新藥的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。其中口服給藥包括；Ka(吸收速率常數(shù))、Tmax(峰時(shí)間)、Cmax(峰濃度)、AUC(血藥濃度時(shí)間曲線下面積)、Vd(表觀分布容積)、Kel(消除速率常數(shù))、t1／2(消除半衰期)、CL(清除率)等。靜脈注射包括：t1／2(~)、t1／2(13)、K1 K2KVd、CL(T)、AUC等。 可用模型法求算．也可按非房室模型分析。如用電子計(jì)算機(jī)程序處理數(shù)據(jù)應(yīng)指明所用程序的名稱和版本。5. 線性范圍的評(píng)價(jià)方法a) 以每個(gè)動(dòng)物的參數(shù)為基礎(chǔ)。通過給藥劑量與各個(gè)動(dòng)物的AUC和Cmax的相關(guān)分析。得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)。再對(duì)相關(guān)系數(shù)進(jìn)行t檢驗(yàn)或r檢驗(yàn)。檢驗(yàn)結(jié)果為統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)時(shí)，認(rèn)為在被檢驗(yàn)的劑量范圍內(nèi)藥物的機(jī)體暴露與劑量的增加成比例。b) 采用生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC與其中一個(gè)劑量組的相應(yīng)參數(shù)進(jìn)行比較。計(jì)算其比值(F)的90％置信區(qū)間，(Cmax)(AUC)之間為等效，并且判斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加成比例．如F值的90％(Cmax)(AUC0∞)之外則判斷Cmax和 AUC的增加與劑量的增加不成比例．c) 采Power模型(Gough等1995年提出)分析PK參數(shù)(如Cmax和AUC0∞)與劑量之間的相關(guān)關(guān)系。其定義為： Ln(PK)=Ln(α)+ β*Ln(Dose)+error這里假設(shè)PK參數(shù)和劑量水平的關(guān)系為； PK=α*Dose^(β)a 參數(shù)被稱為比例常數(shù)(proportionality constant)，它和劑量水平r與PK參數(shù)水平之比相關(guān)。β參數(shù)被稱為模型的形狀參數(shù)(shape parameter)，因?yàn)樗x了劑量與PK參數(shù)的相關(guān)關(guān)系曲線的形狀。應(yīng)注意的是，PK參數(shù)的劑量比例只依賴于β參數(shù)值。如果β參數(shù)值接近于1。則劑量比例能夠確立。相反，如果β參數(shù)值接近于0，則PK參數(shù)與劑量相互獨(dú)立，不存在比例關(guān)系。在實(shí)際應(yīng)用中，將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC進(jìn)行方差分析。使用SPSS軟件時(shí)，將經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的藥代參數(shù)作為因變量，受試者為隨機(jī)因子、周期為固定因子．經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量(In Dose)為協(xié)方差變量，選擇GLM單因素方差分析(General Linear Model_Univarite )。運(yùn)算之后程序可以給出In Dose的系數(shù)，即形狀參數(shù)。程序亦可以給出其90%的置信區(qū)間。可認(rèn)為劑量比例能夠確立。6. 拉丁方設(shè)計(jì)：a) 單拉丁方設(shè)計(jì)Day1Day8Day15Group1ABCGroup2BCAGroup3CAB存在：ABC，BCA，CAB缺少：CBA，ACB，BAC試驗(yàn)設(shè)計(jì)不是很均衡b) 雙拉丁方設(shè)計(jì)Day1Day8Day15Group1ABCGroup2BCAGroup3CABGroup4CBAGroup5ACBGroup6BAC仍然為12位受試者。分為6組，每組2人。試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加均衡。有利于減少給藥順序和試驗(yàn)周期的影響。生物等效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)1. 受試者數(shù)目：SFDA指導(dǎo)原則1824例，要根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)把握度進(jìn)行計(jì)算2. 受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：252。 男性健康受試者，1840周歲（消除性別差異，比女性方便）252。 體重指數(shù)：1925（體重（kg）/身高(m)2）252。 簽署知情同意書3. 生物等效性試驗(yàn)的類別：生物等效試驗(yàn)屬于I期臨床試驗(yàn)，改變劑型、產(chǎn)地的新藥常要做生物等效性試驗(yàn)。4. 試驗(yàn)藥是前藥時(shí)：原則上以原藥為基礎(chǔ)進(jìn)行生物等效性研究，但是原藥代謝很快、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)變異大導(dǎo)致血藥濃度測定困難時(shí)，可以主要以活性代謝產(chǎn)物為基礎(chǔ)進(jìn)行等效性研究。5. 標(biāo)準(zhǔn)參比藥物的選擇：原生產(chǎn)廠家的同類產(chǎn)品，市場上公認(rèn)的主導(dǎo)產(chǎn)品6. 設(shè)計(jì)252。 速釋制劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì)：開放、隨機(jī)、交叉、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)252。 控、緩釋制劑的試驗(yàn)設(shè)計(jì)：開放、隨機(jī)、交叉、單劑（多劑）、兩周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)。252。 在進(jìn)行兩種以上劑型比較時(shí)，也可以進(jìn)行多周期試驗(yàn)設(shè)計(jì)252。 在試驗(yàn)藥物的半衰期過長時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)。方法學(xué)考核臨床試驗(yàn)是一個(gè)涉及很多環(huán)節(jié)的系統(tǒng)工程，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的失誤都會(huì)對(duì)整個(gè)試驗(yàn)產(chǎn)生影響。任何人只要做工作，就有可能出現(xiàn)各種各樣的錯(cuò)誤。監(jiān)查員進(jìn)行監(jiān)查的目的就是盡量將人為的各種錯(cuò)誤發(fā)生率降到最低，確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量符合GCP的要求?？己藘?nèi)容：1. 特異度2. 靈敏度3. 線性4. 萃取回收率5. 精密度和準(zhǔn)確度6. 穩(wěn)定性252。 凍融穩(wěn)定性：三次反復(fù)凍融252。 短期穩(wěn)定性：室溫放置24小時(shí)252。 長期穩(wěn)定性：30攝氏度儲(chǔ)存2個(gè)月252。 自動(dòng)進(jìn)樣器穩(wěn)定性：制備后室溫放置12或24小時(shí)監(jiān)查員監(jiān)查的側(cè)重點(diǎn)1. 實(shí)驗(yàn)室各項(xiàng)工作的SOP：工作人員對(duì)SOP要有學(xué)習(xí)的記錄2. 原始記錄：試驗(yàn)記錄及打印圖譜3. 生物樣品的標(biāo)簽及保存條件4. 測定過程中的質(zhì)量控制5. 數(shù)據(jù)的質(zhì)量保障總結(jié)如何做好臨床研究監(jiān)查員的工作1. 熟悉有關(guān)政策法規(guī)，加強(qiáng)個(gè)人修養(yǎng)；2. 充分了解研究方案內(nèi)容；3. 熟悉了解各級(jí)研究人員及其職責(zé)；4. 設(shè)法使各級(jí)研究人員熟悉自己的聯(lián)絡(luò)方式；5. 制定訪視計(jì)劃；6. 做好幫助研究人員解決任何臨時(shí)出現(xiàn)問題的準(zhǔn)備。7. 有良好的溝通技巧。監(jiān)查員應(yīng)該：以看為主，記錄偏差，不干擾研究者的判斷