【正文】 、具有肝臟損害的病人、具有腎臟損害的病人或者呼吸抑制的病人、卟啉癥、妊娠和哺乳期患者。與其他巴比妥酸類制劑一樣，應(yīng)該避免苯巴比妥的突然撤藥 28。苯巴比妥可使卡馬西平、氯氮平、拉莫三嗪、奧卡西平（ MND）、苯妥英、 噻加賓 、丙戊酸 唑尼沙胺 的血漿濃度水平降低。有時它還可使乙琥胺的血漿濃度水平降低 28。因為苯巴比妥的副作用所以苯巴比妥的使用在減少 。然而，由于其較低的價格所以在第三世界國家依然在使用。 臨床研究 – 概要 關(guān)于抗癲癇藥物的靜脈使用的臨床研究的出版資料相對比較少，除了丙戊酸，其他的抗癲癇藥物通常是圍繞它們在癲癇持續(xù)狀態(tài)中的使用?；诘偷难芯繑?shù)量，異質(zhì)性的病人群體，不同的藥物使用規(guī)則和結(jié)果的衡量方法/研究終點，所以在這個領(lǐng)域中抗癲癇藥物之間的比較無法進(jìn)行。也有可能研究的不同是由于藥物廣泛的使用潛能或者是病人數(shù)量較少。也有可能是在估量相對價值方面的意見的不同非常的影響結(jié)果 29。在這里我們舉出已經(jīng)出版的主要的比較研究。 關(guān)于勞拉西泮和地西泮對癲 癇持續(xù)狀態(tài)的雙盲研究 一個關(guān)于對 78例病人的雙盲隨機研究比較了地西泮和勞拉西泮在對癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療效果 30。勞拉西泮組的病人中 89% (33/37)達(dá)到癲癇控制而地西泮組為 76% (25/33)30。在癲癇控制的病人中，地西泮作用潛伏時間為即刻起效到 10分鐘（中位時間為 2分鐘），勞拉西泮作用潛伏時間為即刻起效到 15分鐘（中位時間為 3分鐘） 30。勞拉西泮治療的病人的不良反應(yīng)事件發(fā)生率為 13%而地西泮治療的病人的不良反應(yīng)事件發(fā)生療率為 12%，最為常見的不良反應(yīng)事件是呼吸抑制和呼吸停止 30。然而，地西泮治療組的 發(fā)生不良反應(yīng)事件的病人沒有一例同時發(fā)生醫(yī)療問題，而勞拉西泮治療組的發(fā)生過不良反應(yīng)事件的 5例病人中有 4例發(fā)生嚴(yán)重的臨床醫(yī)療問題 30。沒有發(fā)生注射局部的反應(yīng) 30。這個研究得出勞拉西泮至少在癲癇持續(xù)狀態(tài)治療的初始階段與地西泮療效相似的結(jié)論30。 關(guān)鍵點： 勞拉西泮的藥物 藥物相互作用較其他的抗癲癇藥物注射劑相比相對較少并且其耐受性良好。勞拉西泮沒有口服制劑。 第 6冊 : 開浦蘭 174。注射劑 [僅供 UCB內(nèi)部使用 ] 勞拉西泮、苯巴比妥、地西泮聯(lián)合苯妥英及苯妥英在全身痙攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療中的比較 一項大規(guī)模的隨機、雙盲、比較研究評測了在 5年的時期中診斷為癲癇持續(xù)狀態(tài)的病人的治療(n=518) 31。治療被認(rèn)為是有效的如果所有的臨床和電生理的關(guān)于癲癇活動的證據(jù)在開始注射藥物后 20分鐘內(nèi)停止并且在開始治療后的 2060分鐘內(nèi)不再復(fù)發(fā)。在使用的四種方法中，發(fā)現(xiàn)勞拉西泮靜脈注射初始治療對于頑固的全身痙攣性癲癇持續(xù) 狀態(tài)的效果顯著優(yōu)于苯妥英 (p=) 31。勞拉西泮沒有苯巴比妥或者地西泮加苯妥英的效果好，但是發(fā)現(xiàn)其注射時間較短因而勞拉西泮比較易于使用 31。最常見的副作用是肺換氣不足，低血壓和心律不齊，不良反應(yīng)的發(fā)生頻率在不同的藥物之間沒有差異 31。 圖 7: 四種療法對診斷證實的病人（全面痙攣性癲癇持續(xù)狀態(tài)）的初始治療的成功率。摘錄自 Treiman 等 , 199831。 頑固性的： 在癲癇發(fā)作期間經(jīng)常發(fā)生痙攣而沒有完全的恢復(fù)。這被認(rèn)為出現(xiàn)在癲癇發(fā)作之間有兩次或者更多的全身性痙攣而沒有意識的完全恢復(fù)或者是連續(xù)的痙攣活動持續(xù)超過 10分鐘。 輕微的： 當(dāng)病人處在昏迷中但是只有輕微的運動型性痙攣可以觀察到的全身痙攣階段。這被認(rèn)為出現(xiàn)在當(dāng)病人有昏迷并且腦電圖有猝發(fā)的放電活動時有或者沒有輕微的痙攣動作。 第 6冊 : 開浦蘭 174。注射劑 [僅供 UCB內(nèi)部使用 ] 勞拉西泮與地西泮在癲癇發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)急性期治療的比較 一項持續(xù)一年的前瞻性研究比 較勞拉西泮靜脈注射 (– mg/kg)和地西泮靜脈注射 (– mg/kg)在 102例包括癲癇持續(xù)的急性痙攣發(fā)作狀態(tài)的兒童中的效果 32。癲癇兒童根據(jù)“入組日期的單雙”被分為勞拉西泮組合地西泮組，譬如，奇數(shù)日期入院的兒童接受勞拉西泮治療，偶數(shù)日期入院的兒童接受地西泮治療。當(dāng)需要多倍劑量時可給予同樣的藥物重復(fù)給藥，當(dāng)靜脈注射無法進(jìn)行時可以進(jìn)行直腸給藥。對于那些對靜脈注射反應(yīng)良好的患者其痙攣可在 2060秒內(nèi)停止 32。勞拉西泮組 76%的病人痙攣控制而地西泮組的 51%的病人癲癇控制。在地西泮治療 組最初的痙攣不能得到有效控制的病人較多，因此地西泮靜脈注射的 34例患者中的 12例 (%)需要重復(fù)劑量而勞拉西泮靜脈給藥的 27例患者中 8例 (%)需要給予重復(fù)劑量給藥。此外，接受地西泮靜脈注射治療的病人中的 5例 (%)需要額外的抗痙攣藥物以控制最初的痙攣，與此形成對照的是勞拉西泮靜脈注射組的病人只有 1例 (%)需要額外的抗痙攣藥物以控制最初的痙攣 32。 7例接受地西泮靜脈用藥的患者由于呼吸道抑制而需要在 ICU進(jìn)行治療 32。并且觀察到第 8例病人出現(xiàn)呼吸抑制但不需要轉(zhuǎn)入 ICU治療。與此對照，勞 拉西泮靜脈給藥組的病人只有一例出現(xiàn)呼吸抑制但是不需要進(jìn)入 ICU治療 32。兩組病人中均未觀察到注射局部的反應(yīng) 32。這項研究得出勞拉西泮耐受性良好并且在對包括兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)的急性痙攣的初始控制的和地西泮一樣有效32。 勞拉西泮、地西泮和安慰劑關(guān)于院外癲癇持續(xù)狀態(tài)效果的比較 一項評估靜脈使用苯二氮卓類治療院外的癲癇持續(xù)狀態(tài) 205例病人的隨機、雙盲的研究顯示勞拉西泮和地西泮對病人在到達(dá)急診室之前終結(jié)癲癇持續(xù)狀態(tài)的效果均顯著的優(yōu)于安慰劑組 (勞拉西泮組的 OR 為 , 95% CI –。 地西泮組的 OR 為 , 95% CI –) 33。癲癇持續(xù)狀態(tài)被認(rèn)為是終結(jié)了的當(dāng)痙攣性癲癇終止并且病人隨后恢復(fù)了意識。勞拉西泮的 OR值優(yōu)于地西泮盡管兩者的差異沒有顯著性 33。不良反應(yīng)沒有列出，勞拉西泮治療組的 7例病人 (%)、地西泮治療組的 7例 (%)病人、安慰劑組的 16例 (%)病人出現(xiàn)了院外并發(fā)癥（低血壓、心律失?；蛘吆粑赖漠惓顩r） 33。最為常見的并發(fā)癥是呼吸道狀態(tài)的改變，此時需要輔助通氣 33。 第 6冊 : 開浦蘭 174。注射劑 [僅供 UCB內(nèi)部使用 ] 丙戊酸注射劑的安全性和效 果 研究表明丙戊酸注射劑快速注射的耐受性良好 3 3 36。進(jìn)行了一項為控制 318例癲癇或者是預(yù)期的癲癇（先前以抗癲癇藥物治療）多中心、開放式的研究。以前沒有接受丙戊酸治療的病人給予 15 mg/kg/day的丙戊酸劑量，分四次給藥（每 6小時給藥一次），隨后滴定劑量以達(dá)到期望的血漿濃度。 54 (17%)的病人報告了一項或者更多的嚴(yán)重的不良事件。報告的發(fā)生頻率較高 (?1%)的不良反應(yīng)是惡心、頭痛、或注射局部反應(yīng)、幻覺、嘔吐、頭暈或者味覺改變，但所有的不良反應(yīng)的發(fā)生頻率均低于 %34。在一項設(shè)計用于評估丙戊 酸以高于生產(chǎn)廠家推薦的注射速度的包括 20例病人的研究中，對急性癲癇發(fā)作采用以較快速度注射丙戊酸 (–555mg/min。 推薦的注射速率是 20 mg/min) (n=20)的方法治療沒有觀察到顯著的不良反應(yīng)事件 35。 新近，一項關(guān)于對采用丙戊酸注射 (200 mg/min – 500 mg/min)治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的 63例病人記錄資料的回顧性研究表明限定為癲癇持續(xù)狀態(tài)停止（由腦電圖或者神經(jīng)病學(xué)方面檢查顯示或者兩者均顯示）的總體效果是%36。沒有局部疼痛，耐受性良好，盡管 3例病人有低血壓反應(yīng) 36。 丙戊酸靜脈注射作為一種新的在癲癇急癥包括癲癇持續(xù)狀態(tài)中的治療方法 — 在 102例病人中的治療經(jīng)驗 一項從 102例需要急診處理的包括癲癇持續(xù)狀態(tài)的各種癲癇病人的數(shù)據(jù)資料的回顧性分析表明，用高劑量丙戊酸靜脈注射治療 (初始劑量為 4–16 mg/kg,繼之以 –4 mg/kg/h在 2小時內(nèi)連續(xù)靜脈注入，治療 10天 )得到的初步結(jié)果是 % 的病人 (97例病人中的 83例經(jīng)歷過癲癇突然發(fā)作 )達(dá)到了癲癇控制 37。初步結(jié)果限定為在 15分鐘內(nèi)成功的中斷癲癇的臨床活動，隨后在靜脈注入治療時至少保持 12小時的癲癇控 制狀態(tài) 37。亞組分析顯示 35例病人中的 27例 (%)達(dá)到了這個結(jié)果。具有復(fù)雜部分性癲癇持續(xù)狀態(tài)的病人的反應(yīng)最好， 14例病人中的 13例 (%)達(dá)到了癲癇控制狀態(tài) 37。在其他的亞組分析中， 34例連續(xù)性癲癇病人中的 29例 (%)達(dá)到了癲癇控制狀態(tài)， 25例病人中僅除外 1例均被轉(zhuǎn)變?yōu)殪o脈注射治療 (%)（見圖 8） 37。 在研究中沒有注射局部反應(yīng)或者嚴(yán)重副作用的記錄。 102例病人中的 7例 (%)發(fā)生了輕微的副作用（由意識清楚的病人報告），這些副作用包括震顫、頭暈、疲勞、嘔吐和中度的全身皮膚過 敏反應(yīng) 37。這項研究得出了丙戊酸靜脈注射對包括癲癇持續(xù)狀態(tài)的所用的癲癇急癥情況均是一種易于使用、耐受性良好和高效率方法的結(jié)論37。 第 6冊 : 開浦蘭 174。注射劑 [僅供 UCB內(nèi)部使用 ] 關(guān)鍵點： 關(guān)于靜脈使用的抗癲癇藥物的出版資料較少。靜脈注射制劑的研究傾向于看其對癲癇持續(xù)狀態(tài)的效果，在癲癇持續(xù)狀態(tài)中的效果定義為癲癇持續(xù)狀態(tài)的停止（由腦電圖或者神經(jīng)病學(xué)方面的檢查顯示）和在 12小時的時間內(nèi)不需要增加另外的抗癲癇藥物以控制癲癇。 開浦蘭 靜脈注射制劑不是用于癲癇持續(xù)狀態(tài)，但是這些 研究對于了解靜脈注射制劑的安全性和耐受性是有用的。對于靜脈注射制劑更全面的在急診科使用的研究中，由于其副作用的危險因此得出了對可用的靜脈注射制劑關(guān)于成本 —效果關(guān)系的相沖突的證據(jù)。 達(dá)到安全無放電的時間： 第 6冊 : 開浦蘭 174。注射劑 [僅供 UCB內(nèi)部使用 ] 圖 8: 靜脈注射使用丙戊酸和由口服轉(zhuǎn)為靜脈注射使用丙戊酸在癲癇持續(xù)狀態(tài)、連續(xù)性癲癇中的效果。 摘錄自 Peters 等 , 202237 靜脈使用的成本 效果關(guān)系 對抗癲癇藥物的靜脈使用制劑進(jìn)行的成本 效果的分析以了解抗癲癇藥物 靜脈制劑的不同得出了相沖突的證據(jù)。一項對因癲癇入院的 256例病人的研究得出了基于可變的成本苯妥英優(yōu)于福司苯妥英的結(jié)論 29。然而，另外一項的雙盲、平行、單倍劑量、多中心的研究（ 52例病人）認(rèn)為基于不良反應(yīng)時間和在急診消耗的醫(yī)療資源來說，福司苯妥英優(yōu)于苯妥英 38。一項前瞻性的、隨機的關(guān)于苯妥英不同制劑 — 口服苯妥英、靜脈注射制劑苯妥英和福司苯妥英 — 在急診科的成本 效果關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)在三者中口服苯妥英是最為經(jīng)濟的選擇，苯妥英靜脈注射制劑對于減少安全無癲癇放電的時間較好（盡管不良反應(yīng)事件增加），靜脈注射使用的福司苯妥 英實際上在任何情況下均非首選 (n=45)39。 苯妥英達(dá)到治療濃度 (?10 mg/L)且沒有不良反應(yīng)排除癲癇放電的時間。 第 6冊 : 開浦蘭 174。注射劑 [僅供 UCB內(nèi)部使用 ] 第 6部分 : 營銷 如下的 SWOT分析展示了目前市場上的 開浦蘭 174。 注射制劑的 優(yōu)勢 與 劣勢 。 開浦蘭 174。 注射制劑現(xiàn)在或者將來的對其有影響的機遇和挑戰(zhàn)也被列出。這個 SWOT分析提供了關(guān)于市場背景的有幫助的概覽并且其主要目的僅是提供信息。它并不是為了提供產(chǎn)品促銷信息概要。 SWOT 分析 優(yōu)勢 (相對于競爭產(chǎn)品 ) 劣勢 (相對于競爭產(chǎn)品 ) ■ 開浦蘭 174。 是第一個也是唯一一個可用于靜脈注射的較新的抗癲癇藥物。 ■ 開浦蘭 174。 對難治性癲癇病人具有高水 平的癲癇控制率。 ■ 開浦蘭 174。 擁有值得贊許的耐受性特點： – 低的認(rèn)知功能方面副作用的發(fā)生率。 ■ 開浦蘭 174。 使用方便： – 沒有已知的臨床上顯著的藥物 藥物相互作用 – 沒有肝臟代謝 – 線性的 pK. ■ 在臨床研究中在口服制劑和靜脈制劑之間轉(zhuǎn)變安全性不受影響。 ■ 有口服制劑，當(dāng)病人出院后可以在 開浦蘭 174。 不同制劑之間進(jìn)行方便的轉(zhuǎn)變。 ■ 在美國和幾個歐洲國家中 開浦蘭 174。 是處方率最高的較新的抗癲癇藥物。 ■ 沒有在癲癇持續(xù)狀態(tài)或者叢集性癲癇發(fā)作中使用的指示。 ■ 目標(biāo)人群僅對 開浦蘭 174。有有限的暴露。 ■ 在靜脈制劑上市時 沒有作為單獨治療使用或用于原發(fā)性全身性癲癇、特定的兒科綜合征中使用的指示。 ■ 科研數(shù)據(jù)表明 開浦蘭 174。 靜脈注射時間為 15分鐘而沒有開浦蘭 174。 靜脈沖擊使用的數(shù)據(jù)。 ■ 無 開浦蘭 174。 用于肌肉注射的數(shù)據(jù)。 ■ 在靜脈制劑上市幾年中沒有排他性。 ■ 較老的抗癲癇藥物靜脈