【文章內(nèi)容簡介】 ，水質(zhì)標準也必須符合《中國藥典》規(guī)定。F．其它，包括中間體檢驗等，見各自產(chǎn)品各自公司有關(guān)規(guī)章制度，略。8．其它：制訂、修訂、批準、執(zhí)行等程序與內(nèi)容：略。值得注意的是,平模、無縫滴丸（還有機械和變頻之分）與滾模式軟膠囊制備用膠液，其工藝質(zhì)量要求有區(qū)別，不能照搬照用，應(yīng)區(qū)別標準要求和具體工藝路線參數(shù)等。第三章軟膠囊制備內(nèi)容物配制工序工藝和設(shè)備應(yīng)用軟膠囊內(nèi)容物的配制，往往是該產(chǎn)品開發(fā)的前沿。但對于非研發(fā)單位的生產(chǎn)制備型企業(yè)，有時也時常遇到此問題。一是改良提高或進一步應(yīng)用好，也會遇到外加工等需要，還有就是新品開發(fā)項目等。但我人為配伍處方問題是科研部門的事，如何順利成功軟膠囊制備，卻第一線的輔助配伍經(jīng)驗不能忽視。下面是經(jīng)常會遇到發(fā)生的一些問題：1）裝量差異過大；2）均一性差，成品標示量差異異常；3）料管爆管和泵體咬住；4）成品一段日子儲藏后就發(fā)生漏油；5）膠囊時常都粘結(jié)好了，就很小的口漏油等等。排除設(shè)備和*作原因的話，基本上都屬于產(chǎn)品原始設(shè)計配伍時，就存在缺陷。一．西藥混懸型軟膠囊內(nèi)容物配置問題事例下面是前幾年一家公司新藥開發(fā)后就發(fā)現(xiàn)一些生產(chǎn)困難的質(zhì)量問題,主要是滲色、漏油和分層,有當(dāng)時的也有一二個月后的,咨詢答復(fù)供大家參考引用，因為該問題涉及了產(chǎn)品配伍、內(nèi)容物配制、應(yīng)用設(shè)備和暫時應(yīng)對*作等，所以作一個引子來展開本章的內(nèi)容。引用如下：“小X：傳真件收到，對于5點問題，答復(fù)如下：公司XX藥內(nèi)容物(混懸液)容易分層，主要問題在于助懸劑的選型。目前使用的聚乙二醇400、XXX(XXX)和XXX作為溶解稀釋劑與助懸劑，是典型的模式化軟膠囊制備配伍，價格也高而不經(jīng)濟，效果因主藥粉的化學(xué)、物理性質(zhì)不同而差異很大，一概而論照搬沿用便是如此。不過，以此配伍，效果也不應(yīng)如此之差。我一般使用XX助懸劑，價格相對比較便宜；溶解稀釋劑我一般使用精制植物油，二者總體價格比公司目前使用的大大的低，效果也好，適用性也廣很多。公司XX藥內(nèi)容物(混懸液)容易分層，另一個主要原因在于膠體磨實際性能沒有達到技術(shù)要求，因為同樣的配方，公司的第一、二批試驗產(chǎn)品就是成功的，呈色幾乎通透，看不見粉?；鞈?，主要就是我選型的膠體磨是管出料可循環(huán)研磨的，性能參數(shù)也相差懸殊，實際使用性能絕對高于公司目前設(shè)備部門購置目前使用的1倍，就好比同樣都是汽車，奔馳與夏利是兩碼事——雖然一看都是轎車。我建議：(1)最好改配方。(2)更新膠體磨，使用質(zhì)量、品牌佳的，實際性能好，又是料斗液封上進料，下管出料可循環(huán)研磨的，效果必定大大改觀或扭轉(zhuǎn)。(3)最好的軟膠囊混懸型料液的混料、研磨微細及同樣粘厚又流態(tài)好、不分層的設(shè)備是貝利機，速度快捷，干粉一分鐘內(nèi)一料解決，達到300目左右，又有冷卻控溫裝置(0~25℃)，保證各種怕高溫物料質(zhì)量。我在目前上海華海藥業(yè)二期工程新廠就首選配置了兩臺。(4)目前不改變以上，則只能將就，膠體磨反復(fù)人工*作十幾次／一料，或購置一臺球磨機(時間長效果好，批罐料量小)，我試驗過，很不錯但不提倡大生產(chǎn)使用。，原因有二：(1)同以上第一點，是XX目前使用的膠體磨實際性能沒有達到技術(shù)要求；(2)化膠投料前必須按料液處理的方法一樣，將增塑劑XX與遮光劑XX以2：1比例混合配料，先膠體磨反復(fù)14次以上處理，達到100目篩完全可過，在化膠投料時使用，一般當(dāng)天出料，12小時內(nèi)使用，同時務(wù)必注意保證其在膠液中的均勻性。關(guān)于膠囊粘，主要控制明膠質(zhì)量及其在化膠時的水解程度，以及洗丸徹底、壓丸漏油丸少、撿廢丸質(zhì)量和二次洗丸的質(zhì)量，不妨最后可以考慮膠囊拋光時涂抹一微層非氧化性、滑爽性等的光亮保護層。不過采用泡罩成型包裝，此問題會相對掩蓋，不太明顯。魚油XX丸崩解度，主要原因是油質(zhì)量，注意其酸堿度；第二是軟膠囊用明膠質(zhì)量特殊性和其在化膠時的水解程度，注意保證實現(xiàn)我留下的溶膠工藝*作質(zhì)量控制；第三適當(dāng)增加回收膠比例；第四嚴格按我留下的溶膠工藝(溫度、時間、程序等)做。公司配油間配置的磁力攪拌鍋，忽視扭力參數(shù)是設(shè)計時的失誤，當(dāng)時他們可能考慮GMP認證和經(jīng)濟性，對現(xiàn)有使用性認識沒有考慮適用性（適當(dāng)廣泛性產(chǎn)品）應(yīng)用。我建議定制，將物料粘度、裝量告知制造商設(shè)計制作，完全可以沒有問題的，比如XX就有許多藥機制造企業(yè)，但是不要“大興”的，一般真正具有自己的高壓容器制造執(zhí)照的，是基本可以信賴的，剩下的只是經(jīng)濟價格問題了。如果購買了貝利機，則無此必要?！頧X年XX月XX日”當(dāng)時在我上海試產(chǎn)第一批樣品，用我選的膠體磨細度參數(shù)與之不同，雖小改良后完全勝任連續(xù)高產(chǎn)生產(chǎn)，來試制時內(nèi)容物幾乎呈透明狀，而他們配備了大型號膠體磨，主要功能參數(shù)使性能下降了。所以內(nèi)外行之分是應(yīng)了解基礎(chǔ)上理解工藝是需要的。他們的問題是：第一,完全沒有考慮到膠殼上色，并且溶于內(nèi)容物稀釋劑；第二,忽視了設(shè)備性能具體參數(shù)，認為越貴越大型同類設(shè)備就越好，另外出料口形式不對，所以料不會半透明，顆粒也大，壓丸時正好嵌在接縫線處就漏油，成品率降低，同時裝量差異和標示量均一度下降等；第三,選用的助懸劑一定時間后使囊殼薄弱處變脆爆裂；第四,配料罐對粘性物料的適用性沒有，或者根本沒有在選型時注意攪拌扭力與物料匹配問題；第五,忽視原料油質(zhì)量標準重要性等等。二、關(guān)于膠體磨從外觀上來看，建議要使用膠體磨的軟膠囊制備廠家，請用A圖樣的，不要使用B圖樣的設(shè)備。此主題相關(guān)圖片如下：▲圖片A此主題相關(guān)圖片如下：▲圖片B三．關(guān)于配油罐綜合述事例，我們不難看出配制工序?qū)嶋H不僅僅是將現(xiàn)成內(nèi)容物料按配方和工藝規(guī)程（SOP）投在一起攪拌均勻就可的，往往是包括物料處理和配投。由于配投相對各自有現(xiàn)成的工藝規(guī)定等，也相對比較簡單。如純油性質(zhì)的內(nèi)容物料，一般在帶有攪拌器的密閉容器設(shè)備中20~30分鐘左右就達到了目的。要注意的問題是：油等內(nèi)容物料是否定溫？一些特殊物料是否像拌奶粉一樣先行溶解稀釋，再投料？是否適當(dāng)加溫？等等問題得視具體物料情況而定。對于一些特殊物料，還得注意設(shè)備選型，如是矮胖型、高立式還是臥式的等，包括攪拌形式或夾套式。總之還應(yīng)考慮出料與軟膠囊機使用形式相匹配問題。此主題相關(guān)圖片如下：▲目前比較普遍使用的配油罐四、關(guān)于植物浸膏類內(nèi)容物配制料液說簡單，實際絕大多數(shù)單位在開發(fā)新軟膠囊產(chǎn)品時，從配方設(shè)計時就存在了缺陷，看了幾天前面大家的貼，總覺得此章難落筆。對于混懸型內(nèi)容物配制，主要控制細膩度、流態(tài)和均一穩(wěn)定性，即不分層。篇幅關(guān)系插入意大利法瑪膠公司的配油設(shè)備見下圖：此主題相關(guān)圖片如下：▲意大利法瑪膠公司的配內(nèi)容物料液設(shè)備下面就混懸型中草藥類軟膠囊產(chǎn)品的一個事例來介紹軟膠囊內(nèi)容物料配置的工藝與設(shè)備，相信基本范例了目前軟膠囊制備所遇到的問題和大家感興趣的中心內(nèi)容，供大家參考。產(chǎn)品：魚腥草軟膠囊原料：鮮魚腥草魚腥草檢驗|清洗浸膏提取||干燥配料||滅菌噴霧干燥||粗粉碎粗粉碎||超微粉碎超微粉碎|投料檢驗|膠磨|定溫|制丸1．鮮魚腥草原料挑選清理鮮魚腥草原料必須立即處理，否則變色和腐爛迅速，主要將鮮魚腥草攤倒在工作臺上，人工作業(yè)。然后入水池中（不適宜用中藥清洗機），用清水沖洗，直至青綠潔凈，用純水將鮮白果沖洗一遍。2．干燥使用低溫真空脫水干燥，以保持鮮草天然綠色和有效成分。值得一提的是中藥飲片與鮮中藥的藥效差異很大。水份：≤%。3．滅菌4．粉碎可以使用常規(guī)粉碎機，注意控制相對細度即可。5．超微粉碎超微粉碎有幾種方式，一般氣流超微粉碎機就完全可以了。注意細度控制要小，否則配入油等后會吸收膨脹以至于無法制丸。6．浸膏提取路線首先要配入相當(dāng)?shù)募兯缓竽z磨。膠磨*作是開啟冷卻水，將膠磨刻度盤的指示調(diào)節(jié)至18，稱取與物料重量1：1的純水，即可進行膠磨機膠磨，邊加入物料，邊加入純水，保證出料口的料漿均勻順利。全部一遍膠磨后，將膠磨機刻度盤的指示調(diào)節(jié)至28，將第一遍膠磨好的物料，再膠磨一遍。然后進行輥磨。采用兩種磨料方法主要是針對植物性纖維的縱橫向剪切充分。方法是先加入少量物料，調(diào)節(jié)前輥，后輥及中間輥的距離，使物料在研磨時不致下漏及旁溢。適當(dāng)調(diào)節(jié)限料板，可以良好的控制旁溢，避免物料損失，調(diào)節(jié)出料的集板，使物料能進入收料容器內(nèi)不致辭下漏。調(diào)節(jié)完畢后，加料，要求一次加料量不能太多，以物料能均勻布滿研磨輥表面為宜。待全部物料輥磨結(jié)束后，將物料以同等研磨細度再輥磨一遍。進行中間調(diào)配是為了噴霧干燥得到純度的浸膏粉，也便于保存物料。中間調(diào)配的輔助用劑各仁者見仁，各有所長，所以不“賣瓜”了。但中間調(diào)配必然根據(jù)需要得添加一定量的水，并攪拌均勻。中間調(diào)配后可以進行均質(zhì)，主要過程是將進料管口插入料液桶底部，但不能接觸桶底，出料口插入一空桶內(nèi)。按下啟動按鈕，在不加壓的狀態(tài)下運轉(zhuǎn)1分鐘，使泵體排盡空氣。將高壓手輪順時針旋轉(zhuǎn)（加壓）至壓力表指針點動，然后調(diào)節(jié)低壓手輪（順時針加壓，反之逆時針）使壓力升至10~20Mpa，使指針恒定進行均持。待料液均質(zhì)一遍完成后，關(guān)閉均制質(zhì)機。調(diào)整開機，使高壓手輪調(diào)至點動，再調(diào)節(jié)低壓手輪，使壓力升至10~20Mpa后，再順時針調(diào)節(jié)高壓手輪，使壓力為30~40Mpa，且指針恒定進行高壓均質(zhì)。本*作要求先低壓均質(zhì)兩次，后高壓均質(zhì)2次。再下面可以進行噴霧干燥了。之前應(yīng)先檢查設(shè)備：加熱器和進風(fēng)管間的連接、出風(fēng)管道與旋風(fēng)分離器之間聯(lián)接部位密封是否完好？授粉筒和出料口是否密封好？霧化器噴頭電機轉(zhuǎn)向是否與指示方向一致？霧化器油位高度是否正確？？莫諾泵軸轉(zhuǎn)向是否與指示方向一致？噴霧干燥冷凝水系統(tǒng)是否正常？進料時，注意不要將空氣進入。方可進行正常生產(chǎn)了，具體是：開啟電源，通過觸摸開啟排風(fēng)，然后開啟電加熱器，根據(jù)工藝設(shè)定進風(fēng)口溫度為180℃，當(dāng)進風(fēng)溫度達到180℃，開啟霧化器，使其旋轉(zhuǎn)，起動后，先噴水，使出口溫度達到預(yù)室排風(fēng)溫度90℃，然后迅速調(diào)換為噴霧料液，料液調(diào)節(jié)由小到大，稍快會造成粘壁現(xiàn)象，一般設(shè)定輸送液料政治部速度為“”左右（手動）。待溫度達到90℃上下時，即可轉(zhuǎn)換為自動控制，此時開始正式噴霧生產(chǎn)，每隔20分鐘，收料一次。并記錄設(shè)備運行情況及填寫生產(chǎn)記錄。待物料噴完后，換上清水噴霧，但需保持出口溫度不變。運行大約5分鐘，關(guān)掉加熱器，排風(fēng)至進口溫度80℃，關(guān)閉電源。將最終噴霧干燥所得的料粉取樣檢驗。水份完全可以≤%，哪怕是高含量多糖類植物浸膏。7．配制料所有物料可以按方配比稱取投料配置了。注意攪拌盡可能充分，隨后進行料液膠磨，得控制一定溫度和時間，太短時間會讓植物粉吸油膨脹不充分，應(yīng)讓其充分并同時細化它。這樣，完全可以達到軟膠囊制丸所需要的相對細度。定溫是根據(jù)軟膠囊主機正常生產(chǎn)所應(yīng)需的“四定溫”原則來的，否則制丸不會穩(wěn)定、高質(zhì)、高產(chǎn)，會發(fā)生不斷調(diào)整也不能保證順利的“忙乎”現(xiàn)象。我這里選擇的是天然FLH100助懸劑，因為是植物粉類，所以添加量也相對化學(xué)品類要明顯少，效果很好。對于內(nèi)容物料的配置細化均勻處理，我強烈推薦使用貝利機，膠體磨類、球磨機類和意大利進口的料漿研磨機類的效果絕對不能與之相比。不知有哪位使用過貝利機，體會一定很深，不但可以控制內(nèi)容物料溫度，而且有粉碎作用外還有剪切作用，使原來本料粘稠并流態(tài)差的變良好流態(tài)，特別適合軟膠囊制備使用！并且?guī)缀跽撁雭碛嬎闾幚頃r間的！細度可以使靈芝孢子粉破壁率達到70~90%，可想而知對于軟膠囊制備而言的過剩。此主題相關(guān)圖片如下：▲貝利機此主題相關(guān)圖片如下：▲貝利機工作原理圖之一此主題相關(guān)圖片如下：▲貝利機工作原理圖之二五、關(guān)于多種維生素軟膠囊內(nèi)容物配制工藝為了表達軟膠囊內(nèi)容物配置工藝，再應(yīng)用一個本人早期負責(zé)的成功具體事例來闡明本人的觀點和認識。即“多維軟膠囊制備工藝的配制工序的問題及其解決方法”，借此，向配合并參加我順利開展此工作的韓禮生、鄭暢雄、黃德明師傅致意，同時感謝跟我記錄整理的戴立紅勞動及領(lǐng)導(dǎo)我的孟來根及我的師傅！多維軟膠囊國內(nèi)最早是上海東海制藥廠開發(fā)生產(chǎn)的，起先只是軍工品，一直是一個含有多種油溶性和水溶性維生素的軟膠囊制劑產(chǎn)品，其中水溶性維生素等原來是由外單位加工成片劑后，再與油溶性維生素等，用半自動平模壓丸機壓制成含片芯的軟膠囊。由于在八十年代初引進了意大利制造的馬克2型（MARKII）軟膠囊機，其采用滾模連續(xù)全自動壓制的制備形式，生產(chǎn)的經(jīng)濟、效率、勞動強度和勞動力配置以及丸形的多樣性等，具有半自動平模壓丸機無可比擬的優(yōu)越性。于是徹底淘汰了相對勞動強度高、生產(chǎn)效率低、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性相對較差、自動化程度較低和制造成本較高的平模壓丸機。與此同時，“多種維生素膠丸”、軍品“空勤用多種維生素膠丸”和“六合維他膠丸”這類使用平板模壓丸機生產(chǎn)的內(nèi)含片芯的“多種維生素膠丸”經(jīng)報批審核，成為科技攻關(guān)項目（局管XX6），成功的改型為混懸型軟膠囊產(chǎn)品。由于混懸液的理化性狀和純油性液體截然不同，用滾模式軟膠囊機制丸工藝生產(chǎn)“糊狀膠丸”一開始難度較大，一方面要吸收消化進口自動滾模式軟膠囊機，另一方面又要上混懸型多維系列產(chǎn)品。要在滾模式全自動軟膠囊機原有的生產(chǎn)工藝基礎(chǔ)上，探索出一整套新型成熟的混懸型的制備工藝，