上海cmc培訓(xùn)藥物注冊(cè)的穩(wěn)定性研究aapscpacmc研討會(huì)質(zhì)量，監(jiān)管，科學(xué)要求和策略(編輯修改稿)
2025-03-20 11:13 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 18 穩(wěn)定性設(shè)計(jì) ? 哪些因素可用矩陣法？ –效力 – 如相同 / 非常相近的配方 –容器規(guī)模 –批次生產(chǎn)流程和設(shè)備相同 –不同的包裝類(lèi)型 (如瓶 / 透明罩板包裝 ) – 可能 ? 如這些因素中任一因素降解率不同就有風(fēng)險(xiǎn) . ? 減小風(fēng)險(xiǎn) –在時(shí)間點(diǎn)上矩陣 ? 在某些情況下， 建議進(jìn)行矩陣法或括號(hào)法設(shè)計(jì)之前先尋求監(jiān)管層的同意 Pfizer ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 19 穩(wěn)定性設(shè)計(jì) ? 全面檢測(cè) ? 對(duì)于所給定的藥物對(duì)所有批次在全時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行檢測(cè) 批次 0 3 6 9 12 18 24 36 1 X X X X X X X X 2 X X X X X X X X 3 X X X X X X X X Pfizer ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 20 穩(wěn)定性設(shè)計(jì) ? 2/3 矩陣 ? 所有組合的分樣品在所有時(shí)間點(diǎn)上檢測(cè) . ? 在 0, 12, 36 – 進(jìn)行全面檢測(cè) (只有 21% 簡(jiǎn)化 ) 批次 0 3 6 9 12 18 24 36 1 X X X X X X 2 X X X X X X 3 X X X X X X X Pfizer ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 21 穩(wěn)定性設(shè)計(jì) ? 1/3 矩陣 ? 所有組合的分樣品在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測(cè) . ? 在 0, 12, 36進(jìn)行全面檢測(cè) (42% 簡(jiǎn)化 ) 批次 0 3 6 9 12 18 24 36 1 X X X X X 2 X X X X X 3 X X X X Pfizer ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 22 其他基于科學(xué)的檢測(cè)方案 ? 在掌握大量流程知識(shí)并對(duì)流程了解的情況下， 穩(wěn)定性的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo)也可通過(guò)替代性檢測(cè)方案實(shí)現(xiàn)。 這可以通過(guò)與監(jiān)管者在藥品開(kāi)發(fā)， 注冊(cè)或上市后通過(guò)協(xié)商實(shí)現(xiàn)。 –協(xié)商穩(wěn)定性方案一般限于 ICH國(guó)家或 ICH觀察員國(guó)家 ? 對(duì)于穩(wěn)定的原料藥 : –年度穩(wěn)定性批次的第一次分析點(diǎn)可以是一年 (不在 3, 6, 或 9個(gè)月檢測(cè) ) ? 對(duì)于非常了解的產(chǎn)品 : –穩(wěn)定性測(cè)試應(yīng)包括那些與穩(wěn)定性相關(guān)的屬性 ?如果含水量從沒(méi)變過(guò)， 而且也不影響穩(wěn)定性，那么還測(cè)試含水量么？ Pfizer ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 23 產(chǎn)品線擴(kuò)展的穩(wěn)定性研究 ? 產(chǎn)品線擴(kuò)展 : 現(xiàn)有原料藥的新劑型 –如果原料藥已經(jīng)獲得上市批準(zhǔn)， 不需原料藥額外的穩(wěn)定性數(shù)據(jù) – ICH Q1C (新劑型的穩(wěn)定性檢測(cè) ) ?在備案時(shí)可接受 6 個(gè)月加速 + 6 個(gè)月長(zhǎng)期數(shù)據(jù) (3 批 ) – The EMA/WHO/ASEAN 允許穩(wěn)定產(chǎn)品只有 2個(gè)試點(diǎn)規(guī)模批次 187。關(guān)鍵劑型或不穩(wěn)定原料藥要有 3個(gè)批次 Pfizer ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 24 仿制藥的穩(wěn)定性研究 ? 對(duì)于 US 簡(jiǎn)化新藥審批來(lái)說(shuō) : –備案時(shí)要提供 3 個(gè)月加速 + 3 個(gè)月長(zhǎng)期數(shù)據(jù) (1 批 )* – *Gary Buehler, OGD, FDA。 AAPS 穩(wěn)定性研討會(huì) (2022) ? 對(duì)于美國(guó)之外的備案 – 備案時(shí)要提供 6 個(gè)月數(shù)據(jù) ( 2 或 3 批 ) Pfizer ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 25 設(shè)置貨架期 ? 貨架期 “按照容器標(biāo)簽中定義的儲(chǔ)存條件下，預(yù)期制劑保持貨架期特定指標(biāo)（ specification）的時(shí)間， ” [Q1A (R2)] ? “建議的栽試驗(yàn)期或貨架期不應(yīng)超過(guò)任何單一屬性的再試驗(yàn)期或貨架期 ” (Q1E) ? 潛在的限制貨架期的屬性包括 : 效力 降解水平 多樣性水平 溶解 外觀 水分程度 Pfizer ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 26 設(shè)置貨架期 ? 在支持外推中統(tǒng)計(jì)分析也很有用， 但并不總是必要的 –對(duì)于表現(xiàn)好 /穩(wěn)定的化合物來(lái)說(shuō) , Q1E 表明貨架期 (Y) 可估 : ? Y = 可長(zhǎng)至 2X, 但不超過(guò) X + 12 個(gè)月 ? Y = 長(zhǎng)至 , 但不超過(guò) X + 6 個(gè)月 (冷藏 ) – X = 長(zhǎng)期數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)期 Pfizer ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 27 設(shè)置貨架期 ? 外推 : 使用已知數(shù)據(jù)推斷未來(lái)數(shù)據(jù)的做法 . –可在申請(qǐng)中提出，特別是在加速條件下沒(méi)有觀察到顯著變化的情況下 –假設(shè)相同的變化趨勢(shì)在長(zhǎng)期數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)期之外依然持續(xù)進(jìn)行 –合適與否取決于對(duì)變化趨勢(shì)了解的多少， 以及數(shù)學(xué)模型的合適程度，及相關(guān)數(shù)據(jù)的存在 ? 外推的貨架期通常應(yīng)由長(zhǎng)期數(shù)據(jù)再次確定 . Pfizer ? Internal Use Pfizer Global Research and Development 28 M o n thImpurity0 3
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