藥物的化學結構與藥效的關系(編輯修改稿)
2025-02-13 06:53 本頁面
【文章內容簡介】 OOOH3CO HH OC H3O HC H3H3CH3CC H3C H3OOOO R2C H3O HC H3OR1O NC H3C H3C H3Y R1 R2 OH CH3 C2H5OCO CH3 方法 □ 成酯 □ 成酰胺 □ 其它結構的改變來達到優(yōu)化的目的 先導化合物的優(yōu)化和結構修飾 生物電子 等排原理 經典 生物 電子等排體 一價原子或基團類 、 二價原子或基團類 、 三價原子或基團類 、 四價原子或基團類電子等排體等 非經典 生物 電子等排體 環(huán)和非環(huán)結構互換 、 類似極性效應基團的互換 、官能團的逆轉等 前藥 原理 硬藥和軟藥 結構修飾方法 成鹽修飾 、 酯化修飾 、 酰胺化修飾 、 成環(huán)和開環(huán)等 結構修飾的作用 提高藥物的選擇性 增加藥物的穩(wěn)定性 延長藥物作用時間 改善藥物的吸收 改善藥物的溶解性 降低藥物的毒副作用 消除藥物的不良臭味 發(fā)揮藥物的配伍作用 小結 第二節(jié) 藥物的理化性質與藥效的關系 □ 對藥物的藥理活性影響較大的性質有： □ 藥物的溶解度、分配系數、解離度、表面活性 …… 一、 溶解度、分配系數 對藥效的影響 □ ①水是生物系統的基本溶劑，體液、血液和細胞漿液的實質都是水溶液 藥物要轉運或擴散至血液或體液，需要溶解在水中 ,即要求一定的水溶性（親水性） □ ②藥物要通過生物膜需要一定的脂溶性（親脂性） 藥物口服吸收過程 : 過大或過小的水溶性和脂溶性都可構成吸收過程的限速步驟，不利于藥物的吸收 崩 解 、 溶 解藥 物 溶 液（ 血 漿 ）脂 質 膜藥 物 溶 液（ 水 液 ）藥 物 固 體 制 劑脂水分配系數 □ 脂溶性和水溶性的相對大小 □ 化合物在互不相溶的非水相和水相中分配平衡后 P＝ Co/Cw □ P值通常較大，常用其對數 lgP □ 藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性 □ 作用于中樞神經系統的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數。 □ 脂水分配系數有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能顯示最好效用。 □ lgP值 ~2為好。 如：局麻藥 □ 作用于局部，不需要透過血腦屏障進入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同，在穿透局部的神經組織細胞膜時，須有一定的脂溶性才能穿透脂質生物膜，使藥物在局部濃度高； □ 為保持合適的脂水分配系數，產生較好的局麻作用，也要有較好的親脂性部分。 □ 藥物分子中引入 COOH、 NH OH等極性基團時 ?增強水溶性 □ 如在藥物分子中引入 OH，可使脂水分配系數下降， O代替 CH2成醚鍵，脂水分配系數下降。 □ 反之，在藥物中引入 烴基、鹵素原子 往往使 脂溶性增高 。 藥物的化學結構決定其水溶性和脂溶性 分子結構的改變將對脂水分配系數發(fā)生顯著影響。 主要取決于化學結構 疏水性： 芳香基、脂肪基、鹵素 親水性： 氨基、羧基、羥基 如增加鹵素， lgP增加 4~ 20倍； 增加 CH2 ， lgP增加 2 ~ 4倍； 引入 OH， lgP下降 5~ 150倍。 引入下列基團至 脂烴 化合物（ R），其 lgP的遞降順序大致為： C6H5 CH3 Cl R COOCH3 N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基團至 芳烴 化合物（ Ar），其 lgP的遞降順序大致為： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 ≥ COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2 解離度 對藥效的影響 □ 有機藥物多數為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解 □ 藥物的離子型和分子型在體液中同時存在 □ 通常藥物以分子型通過生物膜，進入細胞后，在膜內的水介質中解離成離子型，以離子型起作用。 □ 故藥物應有適宜的解離度 □ 酸性藥物隨介質 PH增大，解離度增大，體內吸收率較低； □ 堿性藥物隨介質 PH增大，解離度減小，體內吸收率較高。
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