【正文】 生產(chǎn)、檢驗中使用的計量器具應(yīng)在明顯處貼校驗合格證。 收到質(zhì)量管理部門下發(fā)的檢驗單： 合格：將黃色待驗標(biāo)記換成綠色合格標(biāo)記，并填寫物料分類賬。 ⑥ 空心膠囊應(yīng)在陰涼庫內(nèi)存放。 退庫的標(biāo)簽、使用說明書、印有與標(biāo)簽內(nèi)容相同的藥品包裝物需核對品名、數(shù)量（逐件、逐張計數(shù)），正確后放回貨位并記錄。 2. 冷庫主要依靠制冷設(shè)施的開、停來控制溫、濕度。 ② 制定時需按生產(chǎn)分類編寫、寫明要求及指明負(fù)責(zé)人，使發(fā)生問題時有人負(fù)責(zé)管理。要由專人管理。人員的操作動作應(yīng)限制在最低限度。 標(biāo)記齊全 ⑤ %～ %過氧乙酸溶液：用于塑料、織物等消毒。 ③ 30萬級區(qū)潔凈服如同一般生產(chǎn)區(qū)工作服在同一場所洗滌 乳酸氣體熏蒸消毒：乳酸 1～ ml，用于每 m3無菌室空間熏蒸。車間管理人員現(xiàn)場管理指導(dǎo)， QA檢查人員現(xiàn)場監(jiān)控。 ? 4．識別性：制定編碼系統(tǒng)規(guī)定時，必須考慮到其編碼能便于識別文件的文本和類別。 ? （ 2）起草人負(fù)責(zé)校對打字稿并簽字。 ? 3．修訂程序同文件制定程序，但生產(chǎn)工藝變更、主要原輔料變更，新設(shè)備的應(yīng)用等，需先進(jìn)行驗證，重大工藝改革需先經(jīng)鑒定。 ? 批號：正常批號 重加工批號 混合批號 1/20/2023 123 批記錄 批生產(chǎn)記錄 是指： 一個批次的待包裝品或成品的所有生產(chǎn)記錄。 批包裝記錄、標(biāo)簽 （ 制劑： ４．非專用設(shè)備、管道、容器、工具應(yīng)按規(guī)定拆洗或滅菌處理。 清場 1/20/2023 127 示例：清場 的內(nèi)容和要求 清場的定義的目的 為了防止混淆和差錯事故，各生產(chǎn)工序在生產(chǎn)結(jié)束，轉(zhuǎn)換品種、規(guī)格或換批號前，應(yīng)徹底清場及檢查作業(yè)場所。 各崗位記錄 混合前的產(chǎn)品必須按同一工藝生產(chǎn)并符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且有可追蹤的記錄。 6. 改進(jìn)性：不斷完善、健全文件系統(tǒng)，定期對文件進(jìn)行復(fù)審、修訂。 1/20/2023 114 ? 4．批準(zhǔn) ? （ 1）批準(zhǔn)人一般為企業(yè)的主管領(lǐng)導(dǎo)或企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)。 1/20/2023 112 二 文件編碼 ? 每一個文件，不管是標(biāo)準(zhǔn)類文件還是記錄類文件，均應(yīng)有一個獨一無二的能夠識別其文本、類別的系統(tǒng)編碼。 ② 清場合格證需填寫：本批生產(chǎn)品種及批號；下批生產(chǎn)品種及批號；清場地點；清場人、復(fù)查人及清場日期； QA檢查人及檢查日期；清場有效期等。 甲醛氣體熏蒸消毒： 37%～ 40%甲醛液 8～ 9ml，再加入4～ 5g高錳酸鉀，為每 m3空間的熏蒸量，密閉 12～ 24h。 ③ 10萬級、 30萬級區(qū)潔凈服：每 2天洗 1次；萬級、 100級區(qū)：每班 1次。 1/20/2023 99 消毒劑管理： ： ① 75%乙醇溶液：用于皮膚等消毒。 潔凈區(qū)內(nèi)物料、物品必須放在不影響或少影響氣流的規(guī)定位置。 ⑥ 潔凈區(qū)必須有足夠時間進(jìn)行清潔、消毒。清潔工具齊全。 ⑤ 生活垃圾與生產(chǎn)垃圾分開密閉存放，放置在指定地點并有有效的隔離和消毒的設(shè)施。 （供應(yīng)商審計將在“質(zhì)量管理”章節(jié)講述） 1/20/2023 83 第五章 衛(wèi)生 ? 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第六章衛(wèi)生共 9條。 1/20/2023 81 示例：物料的 養(yǎng)護(hù)管理要求 1．溫、濕度 ? （ 1）調(diào)節(jié)溫濕度設(shè)施： ? 1. 冷庫：制冷機組或電冰箱、冰柜。 發(fā)放做好出庫發(fā)放記錄。 ② 危險品應(yīng)單獨專庫存放。 ③ 以上兩條如有一條不符合，庫房管理人員有權(quán)拒收。 四、 純化水貯罐和輸送系統(tǒng)，應(yīng)能定期清潔、滅菌。驗證應(yīng)有記錄并保存。 3. 安裝位置、施工圖； 4. 檢修、維護(hù)、保養(yǎng)的內(nèi)容、周期和記錄、 5. 改進(jìn)記錄； 6. 驗證記錄； 7. 事故記錄。系統(tǒng)的開啟程序為先開送風(fēng)機，再開回風(fēng)機和排風(fēng)機。 三、 從生產(chǎn)地點到安全出口不用經(jīng)過人員凈化道路。 1/20/2023 50 室內(nèi)裝修 潔凈廠房應(yīng)具有防火、控制溫度變形和不均勻沉陷性能。 1/20/2023 46 潔凈室區(qū)所需設(shè)施 一、 潔凈室區(qū)與非潔凈室區(qū)之間、不同空氣潔凈度級別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料出入，應(yīng)有防止交叉污染緩沖設(shè)施。 五、 10000級潔凈室（區(qū)）使用的傳送設(shè)備不能穿越較低級別區(qū)域。 （ 10）空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)按規(guī)定清潔、維修、修養(yǎng)并作記錄。 1/20/2023 31 需持證上崗的人員 類別及證件名稱 化驗員 化驗證 壓力容器操作員 壓力容器上崗證 電工 電工證 鍋爐工 鍋爐工上崗證 1/20/2023 32 第二章 廠房與設(shè)施 1. 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ 1998年修訂）中第三章廠房與設(shè)施共 23條。 1/20/2023 26 明確職責(zé) 按照組織機構(gòu)和企業(yè)的實際情況來確定各級部門和人員的職責(zé)。 （ 14）對工藝過程控制的要求是這些過程管制的分析，操作應(yīng)由稱職的人員采用完整的分析儀器來進(jìn)行。 GMP的基本原則 1/20/2023 16 通過 FDA認(rèn)證的意義 打開了進(jìn)入美國市場及通往世界的大門 1/20/2023 17 FDA對醫(yī)藥原料藥的控制 1. 按照美國聯(lián)邦法規(guī) (Code of Federal Regulations)的要求 ,任何進(jìn)入美國市場的藥品都需要接受 FDA有關(guān)法規(guī)的管制。 1988年衛(wèi)生部頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以后又進(jìn)行修訂，頒布了 1998年修訂版。 GMP是藥品生產(chǎn)的一種全面質(zhì)量管理制度 . 1/20/2023 7 二 .GMP的中心指導(dǎo)思想 任何藥品質(zhì)量形成是設(shè)計和生產(chǎn)出來的，而不是檢驗出來的。 1/20/2023 12 七、 GMP三大目標(biāo)要素 實施 GMP的目標(biāo)要素在于： 1. 將人為的差錯控制在最低的限度 2. 防止對藥品的污染 3. 保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。 （ 11）生產(chǎn)設(shè)備包括生產(chǎn)車間及質(zhì)檢等部門的房屋建筑結(jié)構(gòu)、水、電、汽及壓縮空氣等的附屬設(shè)施，設(shè)備的布局等只擇重點進(jìn)行檢查。 2 、應(yīng)注意質(zhì)量管理部門的特殊地位。 1/20/2023 30 培訓(xùn)實施 培訓(xùn)形式及內(nèi)容 新員工培訓(xùn) 崗位培訓(xùn) 實操培訓(xùn) 繼續(xù)培訓(xùn) 考核和培訓(xùn)檔案 考核的形式可以是：筆試 、 口試 、 現(xiàn)場操作 。 （ 7）潔凈室（區(qū)）內(nèi)應(yīng)使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛(wèi)生工具，衛(wèi)生工具要存放于對產(chǎn)品不造成污染的指定地點，并應(yīng)限定使用區(qū)域。凈化用室的設(shè)置要求與生產(chǎn)區(qū)的空氣潔凈度等級相適應(yīng)； 三、生產(chǎn)操作區(qū)內(nèi)應(yīng)只設(shè)置必要的工藝設(shè)備和設(shè)計。 如風(fēng)幕、電子貓。 ? 緩沖室不可存放物料。 七、 潔凈室內(nèi)應(yīng)避免使用木制品。 2． 生產(chǎn)性激素類避孕藥的空氣凈化系統(tǒng)排放的氣體。固定資產(chǎn)設(shè)備必須建立臺賬、卡片。 ? 八、制訂計量管理制度。 1/20/2023 68 純化水的制備、儲存和分配： 一、 純化水的制備，應(yīng)使其水質(zhì)電阻率并符合《中華人民共和國藥典》有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。使每批進(jìn)廠的物料都有一個唯一的編號伴隨其整個生產(chǎn)過程。 ⑥ 庫房的帳、卡、物應(yīng)相符。無與生產(chǎn)潔凈級別相同的備料間，應(yīng)整包裝發(fā)放不得拆包。 （ 4）待銷毀物料標(biāo)志：藍(lán)色（或黃綠色以外其他顏色），其中印有“銷毀”字樣。 ? （ 3）對貴細(xì)中藥材、貴重原料、易變質(zhì)、不穩(wěn)定、接近效期、有變質(zhì)跡象的物料加強巡檢，如：每周巡查一次并記錄，發(fā)現(xiàn)問題及時處理。 ② 道路平整，不起塵，人流、物流要分開。 ⑥ 通道等不得堆放物品、工具。 生產(chǎn)完畢，必須清場合格，方可進(jìn)行下批生產(chǎn)。 運入潔凈區(qū)的物料應(yīng)控制在最低限度，一般為生產(chǎn)批量的 3倍量。 產(chǎn)塵且暴露工序的設(shè)備應(yīng)加以封閉或者改，并有捕吸塵設(shè)施。 ③ 嚴(yán)格按人員凈化程序進(jìn)行凈化。鞋清洗間隔可適當(dāng)延長一些時間。 ② 全部的工作服應(yīng)制訂更換期限。 ④ 按規(guī)定的消毒周期進(jìn)行空氣消毒。 ? 6．標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程是一種經(jīng)批準(zhǔn)用以指示操作的通用性文件或管理辦法。 ? （ 2） 會稿：根據(jù)會稿人員意見進(jìn)行修改。文件標(biāo)題應(yīng)能清楚地說明文件的性質(zhì)。 1/20/2023 120 本章實施要點 ? 生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)文件 ? 生產(chǎn)技術(shù)管理（示例） ? 生產(chǎn)過程管理 （示例） ? 生產(chǎn)指令的管理 ? 批號的管理（示例） ? 車間物料的管理 ? 中間（轉(zhuǎn)）站的管理 ? 物料平衡的管理 ? 清場管理（示例） ? 生產(chǎn)偏差處理的管理（示例） ? 物料平衡的管理 ? 生產(chǎn)偏差處理的管理 ? 零頭的管理 ? 模具的管理 ? 工藝用水的管理 1/20/2023 121 定義： 批：在規(guī)定限度內(nèi)具有同一性質(zhì)和質(zhì)量，并在同一生產(chǎn)周期中生產(chǎn)出來的一定數(shù)量的藥品為一批。 批指令 ② 包括： ６．包裝工序調(diào)換品種時，多余的標(biāo)簽及包裝材料應(yīng)全部按規(guī)定處理。 潔凈區(qū)環(huán)境記錄 異常和處置記錄 1/20/2023 125 ④ 批生產(chǎn)記錄的填寫與審核內(nèi)容 ? １．崗位操作記錄由崗位操作人員填寫，崗位負(fù)責(zé)人，崗位工藝員審核并簽字。 ② 批記錄應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程等內(nèi)容涉及并編號，應(yīng)能體現(xiàn)出產(chǎn)品劑型的特點。 ? 2．一般情況下，生產(chǎn)工藝規(guī)程每五年修訂一次，操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程每二年修訂一次。 （ 2）新文件執(zhí)行前應(yīng)先進(jìn)行培訓(xùn)、學(xué)習(xí)。 ? 7．發(fā)展性：制訂編碼系統(tǒng)規(guī)定時，要考慮企業(yè)將來的發(fā)展及管理手段的改進(jìn)。 ? 藥品 GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）中文件共 3條。 ② 通過空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證確定消毒條件及消毒周期。 不得使用不同設(shè)備同時清洗。 ② 消毒劑應(yīng)交替使用，防止耐受菌株的產(chǎn)生。 ② 保持個人清潔衛(wèi)生，勤剪指甲、勤理發(fā)剃須、勤換衣、勤洗澡。 生產(chǎn)人員不得裸手直接接觸藥品， 100級潔凈區(qū)內(nèi)操作人員不得裸手操作，并定時消毒。 進(jìn)入潔凈區(qū)的物料包括：原輔料、內(nèi)包裝材料。 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)部的存放與生產(chǎn)無關(guān)的物料和雜物。不得使用木質(zhì)材料。 ② 地面平整清潔，無積水雜物。 ③ 與藥品相接觸的設(shè)備必須詳細(xì)寫。 ? 2．“五防” ? （ 1）倉庫門口應(yīng)設(shè)防蟲燈； ? （ 2）窗戶、排風(fēng)扇應(yīng)裝鐵紗網(wǎng)，預(yù)防小動物爬（飛）入庫。 （供應(yīng)商審計將在“質(zhì)量管理”章節(jié)講述） 1/20/2023 80 ? 舉例： 狀態(tài)標(biāo)志 1. 各種在庫物料應(yīng)有明顯狀態(tài)標(biāo)志及貨位卡。待驗、不合格、退貨物品嚴(yán)禁發(fā)放。 1/20/2023 75 儲存 1儲存的基本要求： ① 物料應(yīng)按其屬性分類，分庫或分區(qū)存放。帶 *8條。 1/20/2023 67 純化水系統(tǒng)的基礎(chǔ)要求： 一、 貯罐和輸送系統(tǒng)應(yīng)選用 316L不銹鋼，內(nèi)壁電拋光處理，能經(jīng)受 121℃ 消毒。 1/20/2023 65 ? 六、進(jìn)入 100級、 10000級潔凈區(qū)內(nèi)維護(hù)設(shè)備的有關(guān)人員應(yīng)穿著該潔凈區(qū)規(guī)定的服裝，使用已經(jīng)消毒無菌的工具和設(shè)備。 1 在中效和高效空氣過濾器前后，應(yīng)設(shè)置測壓孔。 一、 青霉素等強致敏性藥品 二、 β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品 三、 避孕藥品 四、 激素類藥品 五、 抗腫瘤類藥品 六、 強毒微生物及芽胞菌制品 七、 放射性藥品 八、 有菌（毒）操作區(qū) 1/20/2023 57 下列情況的空氣凈化系統(tǒng)，如經(jīng)處理仍不能避免交叉污染時，則不應(yīng)利用回風(fēng)。 1/20/2023 52 對施工的要求 ： 一、 內(nèi)墻面、地面、天花板交接處宜做成圓角。 1/20/2023 47 倉儲區(qū)所需設(shè)施： 一、 應(yīng)有照明、通風(fēng)等設(shè)施。并應(yīng)設(shè)純化水供應(yīng)設(shè)施。 （ 3）其它無菌藥品： 10,0