【正文】 HC lOOONNC H3C O C l維 庫(kù) 溴 銨B rO S O3HH3CN HH OO C O C H3O C O C H3NNH OO HNNH3C O C OO C O C H3NNH3C O C OO C O C H3H3CK B H4C H3B rABCD ? 起始原料 A引入 6個(gè)手性中心，合成過(guò)程中引入 4個(gè)手性中心 : 其中生成 B的反應(yīng)中引入 3個(gè)手性中心 生成 C的反應(yīng)中引入 1個(gè)手性中心 ? 可以通過(guò)對(duì)起始原料 A和合成過(guò)程中引入手性中心的步驟的控制，實(shí)現(xiàn)對(duì)維庫(kù)溴銨構(gòu)型的控制。這些資料應(yīng)該包括原材料的用量、所用的儀器設(shè)備、反應(yīng)條件、過(guò)程控制方法和百分收率等。 在生產(chǎn)中應(yīng)固定所購(gòu)中間體的 供貨來(lái)源 （即供貨單位），以保證質(zhì)量的一致性 。對(duì)皮膚、粘膜有強(qiáng)烈的腐蝕作用，也可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)或損害肝、腎功。 III 雜質(zhì)的引入 作為起始原料的化合物不應(yīng)成為原料藥雜質(zhì)的重要來(lái)源。但是這條工藝路線有一些缺點(diǎn)：要用鄰氯甲苯進(jìn)行氯化制得。 5. 工藝優(yōu)化 ?新藥： 基于質(zhì)量和成本要求，綜合考慮工藝的穩(wěn)定性、原材料獲得的難易程度、環(huán)保等因素不斷優(yōu)化工藝。 ? ② 整體內(nèi)容一致 ,但體現(xiàn)的 研究思路不同 。 ICH Q1 ? 申請(qǐng)批準(zhǔn)后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案和穩(wěn)定性保證 擬定貯存條件和有效期： ? 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果列表 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)分析方法及必要的驗(yàn)證。 對(duì)于微生物發(fā)酵產(chǎn)品還應(yīng)提供下列信息 : ? 控制生物基原的來(lái)源和起始物料 (所謂病毒安全性 ) ? 基底細(xì)胞的來(lái)源 ,歷史和遺傳世代 (包括其突變描述 ) ? 細(xì)菌庫(kù)系統(tǒng)描述 (包括特征和檢測(cè)方法 ,質(zhì)量控制和保護(hù)貯存期間的細(xì)菌株穩(wěn)定性評(píng)估 ) ? 關(guān)鍵工藝步驟和中間體的控制 ? 關(guān)鍵步驟的定義：關(guān)鍵步驟是如下這樣的步驟，它的工藝條件、測(cè)試要求或其它相關(guān)參數(shù)必須控制在既定范圍內(nèi)，從而可以保證最終產(chǎn)品符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 ? 化學(xué)結(jié)構(gòu) ?結(jié)構(gòu)式（表明立體化學(xué)），分子式和相對(duì)分子量。 DMF來(lái)自 40個(gè)國(guó)家（美國(guó)、意大利、西班牙、加拿大、中國(guó)、印度、 斯洛文尼亞等 ） , 超過(guò) 840家公司 ? 每年超過(guò) 250份新的 DMF上報(bào)給加拿大衛(wèi)生部（ 10年前為 50份） ? 多數(shù)為 I類(lèi)藥 DMF（ API） ? 正在對(duì) DMF指導(dǎo)原則進(jìn)行評(píng)審 ? 修訂當(dāng)前的指導(dǎo)原則和管理程序 加拿大衛(wèi)生部 DMF系統(tǒng)優(yōu)勢(shì) ? 為不掌握機(jī)密資料的申辦者提供了有效工具 。 資料 9：結(jié)構(gòu)確證的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 化學(xué)藥物原料藥制備工藝 申報(bào)資料的技術(shù)要求 及案例分析 李 眉 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 一 . 概 述 (一 )原料藥的概念 指通過(guò)化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的， 經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的 , 用于制造藥物制劑的 活性成分，簡(jiǎn)稱(chēng) API（ active pharmaceutical ingredient）。 資料 10：質(zhì)量研究的試驗(yàn)及文獻(xiàn)資料 ? 資料僅需上報(bào)一次，多個(gè)申辦者可相互參考 。 ? 一般特性 ?主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀 (如外觀，顏色，物理狀態(tài) )；熔點(diǎn)或沸點(diǎn)；比旋度，溶解性，溶液 pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。 ? 關(guān)鍵步驟舉例： ? ●多種物料的混合的步驟； ? ●相變化和相分離的步驟； ? ●溫度和 pH需著重控制的步驟； ? ●引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟； ? ●向最終產(chǎn)品中引入（或除去）重要雜質(zhì)的步驟； ? ●最終純化步驟 。 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。 我國(guó)現(xiàn)行申報(bào)資料要求是以研究事項(xiàng)進(jìn)行劃分 ,比如藥學(xué)研究資料主要包括處方工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究?jī)?nèi)容。 ?提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本； ?試驗(yàn)室的工藝優(yōu)化應(yīng)為工業(yè)化生產(chǎn)做準(zhǔn)備； ?動(dòng)態(tài)過(guò)程：積累工藝改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的數(shù)據(jù)。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個(gè)氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。 判定標(biāo)準(zhǔn)為 起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于% IV 結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度 從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類(lèi)似物相區(qū)分， 而且，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物（如含有多個(gè)手性中心的化合物）一般需要通過(guò)復(fù)雜的合成工藝制得，因此也會(huì)增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。 若以苯酚為起始原料，應(yīng) 嚴(yán)格控制其雜質(zhì)的限量，建立相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。在簽定供貨合同時(shí)，應(yīng)規(guī)定供貨方在變更工藝時(shí)需及時(shí)告知，以便修訂 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》 規(guī)定 ? 對(duì)于未按照上述原則開(kāi)展相關(guān)研究工作，且未做出合理說(shuō)明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊(cè)申請(qǐng)，經(jīng)專(zhuān)家審評(píng)會(huì)議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn) ： ? 采用市售原料藥粗品精制制備原料藥 ? 采用市售游離酸 /堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥 且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸 /堿生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制 資料的 ?特別注意 : 對(duì)于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成和質(zhì)控難度大的品種 應(yīng)提供充分、詳細(xì)的起始原料生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制資料。 (a) 起始原料 A光學(xué)純度的控制對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)控非常重要 可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過(guò) 比旋度、熔點(diǎn) 等理化常數(shù)，結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測(cè)定等實(shí)現(xiàn)對(duì)其的質(zhì)量控制 重點(diǎn)是制定合理可行的 手性雜質(zhì)的限度 (b) 對(duì)于合成過(guò)程中引入手性中心的步驟，需要通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并結(jié)合實(shí)際工作情況 , 充分分析后續(xù)反應(yīng)是否會(huì)影響已有手性中心的構(gòu)型 探索并優(yōu)化反應(yīng)條件 , 包括 反應(yīng)的時(shí)間、溫度、所用試劑 等，以保證能夠獲得目的構(gòu)型的產(chǎn)物 ( c) 需要關(guān)注關(guān)鍵手性中間體（如 B、 C或 D）的光學(xué)性質(zhì)的控制 : 可以通過(guò)制定 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行控制，重點(diǎn)確定這些關(guān)鍵手性中間體的 比旋度控制范圍 采用合適的 色譜方法 對(duì)其光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行控制 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)對(duì)熔點(diǎn)、光學(xué)異構(gòu)體以外的普通雜質(zhì)、含量等進(jìn)行控制 （ 2）溶劑、試劑的選擇原則 : 應(yīng)選擇毒性較低的溶劑和試劑； 有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類(lèi)溶劑，控制使用二類(lèi)溶劑；如果工藝中使用了第一類(lèi)溶劑，需提供充分的研究資料或文獻(xiàn)資料以說(shuō)明第一類(lèi)溶劑在工藝中使用的不可替代性。 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 實(shí)例 1 ?利用 雜質(zhì)譜 , 控制頭孢菌素類(lèi)的 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)工藝過(guò)程 : 微生物發(fā)酵 → 純化 → 精制 → 化學(xué)修飾 生產(chǎn)過(guò)程復(fù)雜 產(chǎn)品純度較低 對(duì)熱、水分和光的穩(wěn)定性較差 重點(diǎn)關(guān)注 :雜質(zhì)的引入途徑及存在形式 ?起始原料引入的雜質(zhì)之一 由母核引入 未反應(yīng)完的頭孢母核 ,如 :。 一般要求 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響 的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過(guò)程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。對(duì)癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。 這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對(duì)原料藥質(zhì)量帶來(lái)的負(fù)面影響。建議通過(guò)比較完善的供應(yīng)商審計(jì)工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。 ? FDA仿制藥審評(píng)部門(mén)開(kāi)發(fā)出一種新的仿制藥質(zhì)量評(píng)估制度 問(wèn)答式的審評(píng)體系（ QbR） 包含了重要的科學(xué)和法規(guī)審核問(wèn)題 , 其目的 : 1)全面評(píng)定關(guān)鍵的配方和生產(chǎn)工藝變量 2)建立質(zhì)量方面的法規(guī)規(guī)范 3)確定與產(chǎn)品生產(chǎn)和設(shè)計(jì)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)水平 問(wèn)答式審評(píng)體系 實(shí)施的目的 ?①幫助仿制藥審評(píng)部門(mén)有效地評(píng)估制劑的關(guān)鍵屬性，有利于控制配方，生產(chǎn)工藝及參數(shù)，并建立與臨床功效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)備完整統(tǒng)一的審評(píng)報(bào)告。 線路 3 本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過(guò)兩步氯化，兩步 Friedel－ Crafts反應(yīng)來(lái)合成關(guān)鍵中間體 2－ 5。 6. 中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn) ?新藥： 實(shí)現(xiàn)制備工藝研究的最終目的 ? 確定工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線和工藝參數(shù)； ? 建立生產(chǎn)操作規(guī)程，保證工藝的穩(wěn)定、可控； ? 為制劑生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。 兩者相比 ,后者更能體現(xiàn)圍繞質(zhì)量控制開(kāi)展研究的核心思路 ,也更吻合 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 的理念。 基本框架、管理方式和國(guó)際通用模式一致： ? 自愿報(bào)送原則 ? 分為公開(kāi)和非公開(kāi)部分原則 ? 不單獨(dú)進(jìn)行實(shí)質(zhì)審查和批準(zhǔn)的原則 ? 按照 CTD內(nèi)容準(zhǔn)備資料原則 ? 持有者授權(quán)使用原則 ? 變更控制的原則 我國(guó)藥品 DMF制度的基本內(nèi)容 ? 范圍 ：包括原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器。 ? 中間體：中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和控制方法，并注明每一中間體的編號(hào)、名稱(chēng)（包括英文名稱(chēng)）、分子式等。 生產(chǎn)工藝流程圖，包括起始物料、中間體、試劑、原料藥的分子式、分子量、收率、化學(xué)結(jié)構(gòu)等。 ? 與其它藥政管理機(jī)構(gòu)（如歐盟 EMEA）保持一致 。 資料 12：樣品的檢驗(yàn)報(bào)告 當(dāng)它被用于藥品生產(chǎn)時(shí)，它會(huì)成為藥品中的一種活性成分。 資料 7：藥學(xué)綜述資料 DMF保密部分 發(fā)酵工藝 應(yīng)提供的其它資料： ? 微生物來(lái)源及分類(lèi) ? 培養(yǎng)基組成 ? 前體 ? 防腐劑名稱(chēng)及配方 ? 用于去除外來(lái)物的工藝描述 DMF保密部分 植物提取 應(yīng)提供的其它資料： ? 植物種類(lèi)及提取部位 ? 產(chǎn)地及采集時(shí)間 ? 化肥、殺蟲(chóng)劑、殺真菌劑等的性質(zhì)（如適用） ? 確認(rèn)沒(méi)有毒性金屬和放射性 結(jié)構(gòu)解析及確證 ? 對(duì)用于解析和確證原料藥結(jié)構(gòu)的方法的討論 ? 清晰、放射標(biāo)記和解析的 UV、 NMR、 IR和 MS ? 如果有藥典標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)同時(shí)獲得 API與藥典參比標(biāo)準(zhǔn)品的 UV和 IR光譜圖。 工藝驗(yàn)證與評(píng)價(jià) ? 有關(guān)重要起始物料信息，包括生物源性材料 ,如培養(yǎng)基的成分符合其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的證據(jù) 。包括 :專(zhuān)屬性，線性和范圍，定量限，準(zhǔn)確度，精密度，溶液穩(wěn)定性，耐用性等 ? 批分析報(bào)告 ? 提供近期的連續(xù)三批的批分析報(bào)告。 以仿制制劑為例 ,兩者申報(bào)資料中均涵蓋制劑處方及工藝的研究、質(zhì)量研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、原輔料來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究等內(nèi)容 ,但我國(guó)家現(xiàn)行申報(bào)資料撰寫(xiě)思路為首先提供研究過(guò)程 ,然后提供研究的結(jié)果 , CTD文件要求先提供研究結(jié)果 ,再逐層提供研究過(guò)程來(lái)支持該結(jié)果 。 ?根據(jù)取得的數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)信息推論或驗(yàn)證化合物的結(jié)構(gòu)； ?為后續(xù)工藝優(yōu)化、放大研究提供支持。 結(jié)構(gòu)已知的藥物 通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)該藥物制備的研究情況有一個(gè)全面的了解，重點(diǎn)關(guān)注： a. 可行性 （原材料是否易得，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化） b. 可控性 （反應(yīng)條件是否溫和、易控） c. 穩(wěn)定性 （中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定） d. 先進(jìn)性 （所采用路線與文獻(xiàn)路線比較的先進(jìn)性） e. 合理性 （成本及原料、試劑、溶劑的價(jià)格和毒性等） 實(shí)例 . 克霉唑（鄰氯代三苯甲基咪唑） ClC6H5C6H5NNClC6