【正文】 的cSrc 激酶Ki值為138 nmol通過HDAC抑制劑控制組蛋白和非組蛋白的乙?；剑?lián)合PI3K 抑制劑使用可以達(dá)到協(xié)同作用［26］。化合物6 的體外酶活性分別為HDAC: IC50 =4. 4 μmolN芐基阿奇霉素( AD288) 是一種高效低毒的TopoⅡ抑制劑。在MTT 實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)這類化合物對(duì)人表皮A431 細(xì)胞、人肺腺癌A549 細(xì)胞、結(jié)腸癌HCT116 細(xì)胞、乳腺癌MCF7 細(xì)胞、前列腺癌PC3 細(xì)胞都有抑制活性，其中1a 的抑制腫瘤細(xì)胞增殖活性最好。1999 年，F(xiàn)innin[6]首次報(bào)道了HDLP（Histonedeacetylase like protein）與SAHA 的共結(jié)晶結(jié)構(gòu)，為HDAC 抑制劑的合理設(shè)計(jì)建立了基礎(chǔ)?？拱┧幬顰bstract: Cancer is a multigenetic disease arising from the accumulation of different genetic alterations affecting genesthat control cell proliferation and/or apoptosis. There is a general agreement that molecules interfering simultaneously withmultiple receptors might be more effective and less adaptive to resistance than single target agents. The design of multitargetantitumor drugs has bee one of the major challenges in the research and development of multitarget agents. Histone deacetylases (HDACs) expressions were associated with the occurrence and development of cancer. HDAC inhibitors were pan anticancer agents. They could lower the apoptotic threshold of tumor cells, and be bined with a variety of anticancer agents to exert synergistic antitumor effects. Here we mainly reviewed the design of bitarget agents that based on the structure of HDAC inhibitors and their biological activities.Key words: HDAC inhibitors。 雙靶點(diǎn)藥物。隨后相繼有環(huán)肽類( 如具有環(huán)氧酮基結(jié)構(gòu)trapoxinB，圖1) 、短鏈脂肪族類( 如valproic，圖1) 、苯甲酰胺類( 如MS275，圖1) 等結(jié)構(gòu)的抑制劑被發(fā)現(xiàn)。同時(shí)，這些化合物對(duì)BEL7401 細(xì)胞周期的G2 /M 期有明顯延長(zhǎng)作用，表明此類化合物也有抑制微管聚合的作用。由此可見兩者聯(lián)合利用有一定的增效作用。L －1。但是PI3K 抑制劑受到其他有關(guān)細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)通路作用的限制，抗腫瘤作用并不好[25]。L－1［29］。是狼就要練好牙，是羊就要練好腿。 其次，多靶點(diǎn)藥物通過多重抗腫瘤機(jī)制，可以克服單靶點(diǎn)藥物治療帶來(lái)的藥物耐受性。L－1。并且注意到SAHA 的脂鏈和lovastatin( 7，圖6) 的脂鏈重疊。分子對(duì)接研究顯示，化合物5 在n = 1 和n =3 時(shí)，由于碳鏈的長(zhǎng)度不同，致使兩者處于不同的口袋中。SAHA 的類似物3 同樣可以同時(shí)抑制IMPDH ( Ki = 1. 7 nmol把秋水仙堿和HDAC 抑制劑聯(lián)合使用時(shí)，兩者具有協(xié)同作用[1011]?！?多靶點(diǎn)組的選擇及先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)是多靶點(diǎn)藥物發(fā)現(xiàn)的重要挑戰(zhàn)。.. . . .. 藥物化學(xué)專論論文基于HDAC 的雙靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展姓名 劉 相 來(lái) 專業(yè) 藥物化學(xué) 年級(jí) 2016 級(jí)學(xué)號(hào) 201622267導(dǎo)師 胡 春 沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院 2017年1月基于HDAC 的雙靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展摘要：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路。目前，多靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)方法包含以下兩種：1）因受體活性位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)相似，從而設(shè)計(jì)一個(gè)結(jié)構(gòu)單元使其能夠同時(shí)作用于這些受體，如多靶點(diǎn)激酶抑制劑；2）藥效團(tuán)拼接法，將兩種或兩種以上作用于不同通路的藥物藥效團(tuán)拼合成一個(gè)化合物，使該化合物能對(duì)不同通路都起作用。因此，Zhang 等［12］通過在秋水仙堿分子中引入SAHA的尾部基團(tuán)作為HDAC 抑制劑的鋅離子結(jié)合區(qū)( zincbinding group，ZBG) ，合成了一系列新穎的化合物( 1，圖2) 。L－1 ) 和DAC( IC50 =0. 06 μmoln = 3 具有合適的碳鏈長(zhǎng)度，可以和HDAC 受體的Arg270 形成氫鍵并使羥肟酸達(dá)到ZBG 區(qū)，因此具有最佳的活性[18]。 基于以上觀點(diǎn)，合成了一系列HMGAHDAC 雙靶點(diǎn)抑制劑15 ～ 18 ( 圖6) ?；衔?3 通過活化ATK，可以有效地抑制腫瘤細(xì)胞的增長(zhǎng)。最近的研究表明，HDAC 抑制劑和很多抗腫瘤藥物聯(lián)用可以達(dá)到協(xié)同作用。參考文獻(xiàn):[1] Petrelli A, Giordano S. From single to multitarget drugs in cancer therapy: when aspecificity bees an advantage［J］. Curr Med Chem, 2008, 15(5): 422432.[2] Wilhelm S