【正文】 酯裝置生產(chǎn)能力擴(kuò)大至 100t/a。在 80 年代末 90 年代初，市場(chǎng)售價(jià)高達(dá) 80 萬(wàn)元 /t，現(xiàn)在市場(chǎng)售價(jià)在 18 萬(wàn)元 /t，左右，但其工廠成本不超過(guò) 10 萬(wàn) 元 /t，利潤(rùn)十分可觀。上海來(lái)益生物藥 物研究開(kāi)發(fā)中心開(kāi)始涉及微生物轉(zhuǎn)化課題的研究，特別是用微生物進(jìn)行植物 +醇邊鏈降解制備 +體藥物關(guān)鍵中間體的開(kāi)發(fā)以及抗糖尿病新藥格列醇和伏格列波糖的開(kāi)發(fā) [13]。經(jīng)過(guò)近十年來(lái)的快速發(fā)展，已取得很大成績(jī)，但是仍存在許多函待解決的問(wèn)題，例如整個(gè)行業(yè)沒(méi)有形成規(guī)模較大的醫(yī)藥中間體生產(chǎn)廠家 。 這篇論文是在胡亞偉老師的悉心指導(dǎo)下完成的，論文中處處顯露出胡老師關(guān)懷和幫助。 20 參考文獻(xiàn) [1]肖海煥，黎振球，宋玉葉 .氨噻肟酸與 AE活性酯合成的研究進(jìn)展 ［ J］ .河南化工， 2021 （ 25） . [2] 肖海煥，黎振球，宋玉葉 .氨噻肟酸與 AE活性酷合成的研究進(jìn)展 ［ J］ .河南化工， 2021 （ 25） . [3]Ochiai Michihiko. 2aminothiazle4ylglycine derivative [P]. JP: 58131975， 1983208206 [4]傅德，周鴻娟 .2一甲氧亞胺基乙酰乙酸乙酯的合成研究 [J].化學(xué)世界， 1997, 38(2): 8890 [5]蘇為科，和潮洪 .醫(yī)藥中間體制備方法第一冊(cè)，抗菌藥中間體 (一 )[M].北京，化學(xué)工業(yè)出版社， 2021, 358364. [6]朱寶泉，李安良，楊興中等 .新編藥物合成手冊(cè)，上卷 [M].北京，化學(xué)工業(yè)出版社， 2021, 382383 [7]李從寶，趙美發(fā) .氨噻肟酸的生 產(chǎn)和應(yīng)用上 [J].化工科技場(chǎng) ,2021,10: 1516 [8]朱賽芬，嚴(yán)招春 .氨噻肟酸生產(chǎn)技術(shù)與應(yīng)用 [J].化工生產(chǎn)與技術(shù) ,2021, 8(5): 3941 [9]張小林，梁兵，全水清等 .氨噻肟酸及其衍生物合成新工藝的研究 [J] .南昌大學(xué)學(xué)報(bào)，2021, 22(3): 9396 [10]劉靜，楊鋒，鹿鋒等 .氨噻肟酸乙酯的生產(chǎn)工藝改進(jìn) [J].青島科技大學(xué)學(xué)報(bào)， 2021, 5:412414 [11]HongWooLee， TaeWoe Kang[J]. Synthetic Comminucations, 1998, 28 (1): 3544 [12]劉彩娟，王銀華，王榮耕等 .4一雙乙烯酮在醫(yī)藥中間體合成中的應(yīng)用 [J].精細(xì)與專用化學(xué)品， 2021, 14(3/4): 1012 [13]陳代杰，朱寶全 .微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)在現(xiàn)代醫(yī)藥工業(yè)中的應(yīng)用 ［ J］ .中國(guó)抗生素雜志，2021,31(2): 112118 [14]聞韌 .藥物合成反應(yīng) [M].北京，化學(xué)工業(yè)出版社， 2021, 471477 21 致 謝 經(jīng)過(guò)了一個(gè)多月的時(shí)間，終于寫完了這篇論文，雖然遇到了很多困難，但都挺過(guò)來(lái)了。相比而言，印度企業(yè)擁有語(yǔ)言優(yōu)勢(shì)，對(duì)發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)藥市場(chǎng)及藥政體系更為熟悉，但他們更傾向于國(guó)際制劑市場(chǎng) 。國(guó)外工藝比國(guó)內(nèi)現(xiàn)有工藝減少了使用乙醇酯化和最后水解的步驟，縮短了反應(yīng)路線，降低了產(chǎn)品成本，提高了收率。 NSSNNH 2NOC H 3SOS 1 , 3 b e n zo t h i a zo l 2 y l (2 E )( 2 a m i n o 1 , 3 t h i a zo l 4 y l )(m e t h o x yi m i n o )e t h a n e t h i o a t e 圖 3 ： AE活性酯 13 第三節(jié) 與氨噻肟酸結(jié)構(gòu)類似的中間體 （ 1） : 圖 4：頭孢克肟側(cè)鏈酸活性酯 (2): NSSNNH 2NOOSOOCH 3C H 3CH 3C H 3CH 3 圖 5：頭孢他啶側(cè)鏈 酸活性酯 (3) 圖 6：去甲氨噻肟酸 去甲氨噻肟酸是生產(chǎn)頭孢替安的側(cè)鏈。 1996 年河北科技大學(xué)進(jìn)行了氨噻肟酸合成工藝技術(shù)改進(jìn)，在亞硝化后采用二氯甲烷代替乙酸乙酯進(jìn)行萃取反應(yīng)液，在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下進(jìn)行甲基化反應(yīng)，由于肟化產(chǎn)物不穩(wěn)定，采用氣相色譜在線分析，對(duì)甲基產(chǎn)物進(jìn)行定量分析，確定了硫酸二甲酯和后化物的最佳比例為 l： ，室溫反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間 4h。原料溴素有劇毒且造價(jià)高，具有很強(qiáng)的毒性和氧化性，因此許多廠家嘗試其他的鹵素代替溴素，改進(jìn)工藝，降低成本，提高安7 全性。氨噻肟酸可以進(jìn)一步加工成 AE 活性酯中間體 ［ 1］ 。近年來(lái)，這類藥物有了新的發(fā)展。 2021 年我國(guó)氨噻肟酸產(chǎn)量約為 400t，產(chǎn)品主要用于生產(chǎn) AE— 活性酯，進(jìn)而生產(chǎn)頭孢菌素類半合成抗生素，部分產(chǎn)品出口，是非常具有發(fā)展前景的高附加值的醫(yī)藥中間體之一。 基 礎(chǔ) 物 質(zhì) 含 量 ≥ 87% ， 含 水量 ≤ 13% 。 ⑤水解反應(yīng) 2(2氨基一 4噻唑 )— 2 一甲氧亞胺乙酸乙酯先用氫氧化鈉進(jìn)行皂化，再用醋酸中和得到最終產(chǎn)品氨噻肟酸，反應(yīng)式如下 : 圖 1 生產(chǎn)工藝流程圖 乙酰乙酸乙酯單步法制備氨噻肟酸是國(guó)內(nèi)較為成熟的一種方法，其工藝流程如圖 1 所示，但其每一步需用大量有機(jī)溶劑，后處理相對(duì)復(fù)雜，環(huán)境污染嚴(yán)重，危險(xiǎn)性比較高。國(guó)內(nèi)從 1980 年代開(kāi)始進(jìn)行氨噻肟酸的研究和開(kāi)發(fā)，國(guó)家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究所、浙江大學(xué)、河北輕化工學(xué)院、四川天然氣研究所、天津大學(xué)等大專院?？蒲袡C(jī)構(gòu)都先后投入大量的時(shí)間和精力對(duì)氨噻肟酸的合成工藝進(jìn)行研究和改良。 SNNH 2N OC H 3OOC H 3→ SNNH 2 N O CH 3OO CH 3 生 產(chǎn) 出 的 氨 噻 肟 酸 粗 品 經(jīng) 過(guò) 活 性 炭 脫 色 ， 甲 醇 脫 水 ， 烘 干 ， 檢 驗(yàn) ，即 可 得 到 合 格 產(chǎn) 品 。隨著市場(chǎng)的不斷擴(kuò)大，技術(shù)也在不斷提高。 精細(xì)化學(xué)品產(chǎn)業(yè)最發(fā)達(dá)的國(guó)家屬美國(guó)、德國(guó)和日本，但就整體實(shí)力來(lái)說(shuō)，歐洲居于主導(dǎo)地位。 我國(guó)氨噻肟酸生產(chǎn)廠家要和頭抱菌素的生產(chǎn)廠家緊密聯(lián)合，走聯(lián)合兼并重組的道路，優(yōu)化資源配置，形成產(chǎn)業(yè)集團(tuán)，實(shí)現(xiàn)上下