【正文】 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 概述 ? 心絞痛：由于心肌急劇地暫時(shí)性缺血缺氧引起心尖部位劇烈的疼痛 ? 治療心絞痛的最有效途徑是增加供氧，目前尚無(wú)有效增加供氧的藥物，通常采用降低心肌耗氧到達(dá)目的 ? 分類： ? 受體阻斷劑〔普萘洛爾〕 ? 鈣拮抗劑〔硝苯地平〕 ? 硝酸酯與亞硝酸酯〔硝酸異山梨酯〕 第八十一頁(yè)，共八十二頁(yè)。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 發(fā)現(xiàn) ? 1882 Hantzsch 合成二氫吡啶衍生物 –吡啶合成的中間體 ?? ? 1940s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶衍生物在輔酶 NADH的氫轉(zhuǎn)移作用 ?? ? 1960s 發(fā)現(xiàn)鈣離子通道的作用機(jī)制 ?? ? 1970s 發(fā)現(xiàn)二氫吡啶藥物 第六十九頁(yè)，共八十二頁(yè)。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) Nifedipine的空間結(jié)構(gòu) ? X射線晶體學(xué)研究結(jié)果 ? 二氫吡啶類化合物是手性分子 ? 空間結(jié)構(gòu) ? 激活開(kāi)放與拮抗鈣通道的二氫吡啶類區(qū)別 ? 光學(xué)異構(gòu)體的作用不同 第六十頁(yè)，共八十二頁(yè)。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 6：臨床用途 (地爾硫卓 ) ? [作用 ]： ? 高選擇性 的鈣通道阻滯劑，具有 擴(kuò)血管 作用， ? 特別是對(duì) 大的冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán) 均有較強(qiáng)擴(kuò)張作用， ? [臨床用途 ]： ? 臨床常用于治療包括變異型心絞痛在內(nèi)的各種缺血性心臟病，也有減緩心率作用。 HNO HH OH O HNO HC lC l HNO H異 丙 腎 上 腺 素Is o p re n a lin3 ,4 二 氯 腎 上 腺 素D C I丙 奈 洛 爾P ro n e th a lo l第三十八頁(yè)，共八十二頁(yè)。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) NO簡(jiǎn)介 ? 內(nèi)源性 NO的生物合成是由左旋精氨酸 (LArg)在一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase,NOS)作用下與 O2結(jié)合，生成左旋瓜氨酸 (LCit)并釋放出一氧化氮。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 維拉帕米 Verapamil Hydrochloride ? 化學(xué)名： a[3[[2(3,4二甲氧苯基〕乙基 ]甲氨基 ]丙基 3,4二甲氧基 a異丙基苯乙腈鹽酸鹽〔戊脈安、異搏定〕 NOOC NOO* H C la 1 23 12結(jié)構(gòu)特點(diǎn)： 1：一個(gè)堿性的中心 N原子通過(guò)連 接二個(gè)烷基而構(gòu)成的。3 39。講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 第四章：心血管系統(tǒng)藥物 第一頁(yè)，共八十二頁(yè)。4 39。 2：手性， d＞＞ L，藥用消旋體。 ? NOS根據(jù)存在的細(xì)胞類型來(lái)分共三種 ： ? Ⅰ 型為神經(jīng)元型〔 nNOS〕，為鈣依賴性酶，主要分布在腦組織 ? Ⅱ 型為誘導(dǎo)型〔 iNOS〕 , 為非鈣依賴性酶，正常生理狀態(tài)下分布較少，在內(nèi)毒素或細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，主要在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞等細(xì)胞中表達(dá)。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) Propranolol 的開(kāi)發(fā) ? 在芳基乙醇胺結(jié)構(gòu)中插入一個(gè)氧亞甲基〔 OCH2),得到無(wú)擬交感活性無(wú)致癌傾向的普萘洛爾，該藥后來(lái)成為研究 β受體阻滯劑的模式藥物。 ? 長(zhǎng)期服用， 對(duì)預(yù)防心血管意外的發(fā)生 有效， ? 無(wú)耐藥性或明顯副作用發(fā)生。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 光學(xué)異構(gòu)體的作用不同 ? BayK8644和 PN202791的 S光學(xué)異構(gòu)體是鈣通道的激活劑，而 R異構(gòu)體那么是阻滯劑。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 2：合成分析〔 Nifedipine 〕 ? 對(duì)稱結(jié)構(gòu)分析 N O 2O+ 2 + N H 4 O HC H 3 O HHNOOOON O 2OOOHNOOOON O 2第七十頁(yè)，共八十二頁(yè)。 內(nèi)容總結(jié) 第四章：心血管系統(tǒng)藥物。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 作用機(jī)理 ? 硝酸酯類與血管平滑肌的硝酸酯受體結(jié)合 ,并被復(fù)原成具有擴(kuò)張血管作用的 EDRF 〔又稱血管內(nèi)皮舒張因子，或 SNO－亞硝巰基或一氧化氮 NO)而松弛血管平滑肌又被稱作 NO供體藥物 c G M PN O鳥(niǎo) 苷 酸 環(huán) 化 酶G T P肌 凝 蛋 白c G M P 蛋 白 激 酶去 磷 酸 輕 鏈 肌 凝 蛋 白 血 管 松 弛 擴(kuò) 張 緩 解 心 絞 痛 等 疾 病激 活N O 供 體激 活N O 松 馳 平 滑 肌 擴(kuò) 張 血 管 的 作 用 過(guò) 程 如 下 ：（ 升 高 細(xì) 胞 中 的 環(huán) 磷 酸 鳥(niǎo) 苷 c G M P 水 平 ）第八十頁(yè)，共八十二頁(yè)。 HNOOOON O 2NOOOON ONOOOON O 2光[ O ]第六十八頁(yè)，共八十二頁(yè)。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 6： Nifedipine的構(gòu)效關(guān)系 HNOOOON O2為 活 性 必 需 ， 變成 吡 啶 環(huán) 或 六 氫吡 啶 環(huán) 活 性 消 失3 ， 5 位 取 代 酯 基 不 同 ，為 手 性 中 心 ， 酯 基 大 小對(duì) 活 性 影 響 不 大 ， 但 不對(duì) 稱 酯 基 影 響 作 用 部 位取 代 基 與 活 性 關(guān) 系依 次 為 （ 增 加 ） ：H 甲 基 環(huán) 烷 基 苯 基 或 取 代 苯 基為 活 性 必 需 ， 若 為 乙 ?；?或 氰 基 活 性 降 低 ， 若為 硝 基 則 激 活 鈣 通 道鄰 、 間 位 有 吸 電 子 基 團(tuán) 時(shí) 活性 較 佳 ， 對(duì) 位 取 代 活 性 下 降激活開(kāi)放鈣通道的二氫吡啶類 1 Nifedipine的空間結(jié)構(gòu) 第五十九頁(yè)，共八十二頁(yè)。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) 7: Diltiazem的構(gòu)效關(guān)系 NSOOOONHH以 甲 基 、 甲 氧 基 取 代 具 較 高 活 性 ， 增 加甲 氧 基 數(shù) 目 ， 活 性 大 大 減 小 ， 以 氯 原 子或 羥 基 取 代 則 活 性 極 小 或 無(wú) 活 性以 酰 氧 基 或 烷 氧 基 取 代 活 性 高 ， 尤以 乙 酰 氧 基 或 乙 氧 羰 基 活 性 最 高以 甲 基 取 代 活 性 最 高未 取 代 無(wú) 活 性 ， 叔 胺 才 具活 性 ， 仲 胺 和 季 銨 無(wú) 活 性氯 原 子 取 代 活 性 減 小延 長(zhǎng) 碳 鏈 長(zhǎng) 度 活 性 降 低第四十八頁(yè)，共八十二頁(yè)。 ? 丙奈洛爾〔 Prohalol〕，無(wú)擬交感活性，選擇性提高，但是在動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有致癌傾向。 講授人：郭平 藥學(xué)專業(yè) VIAGRA ONSNNNNNOOO第三十頁(yè)，共八十二頁(yè)。 講授人：郭平