【正文】 （三）分離和純化采用敞口操作的，其環(huán)境應(yīng)當能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。（四）應(yīng)當對菌種定期監(jiān)控，以確定其適用性。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，從植物或動物組織制得的原料藥、發(fā)酵生產(chǎn)的原料藥的雜質(zhì)檔案通常不一定有雜質(zhì)分布圖。（三）除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外，應(yīng)當對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復進行化學反應(yīng)的返工進行評估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響。（九）混合批次的有效期應(yīng)當根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。（三）應(yīng)當制定操作規(guī)程，詳細規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。稱量的裝置應(yīng)當具有與使用目的相適應(yīng)的精度。（五）應(yīng)當采用經(jīng)驗證的靈敏度高的分析方法檢測殘留物或污染物。應(yīng)當有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。第十五條 應(yīng)當對每批物料至少做一項鑒別試驗。當生產(chǎn)操作不影響檢驗結(jié)果的準確性，且檢驗操作對生產(chǎn)也無不利影響時，中間控制實驗室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。第八條 使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)當說明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。應(yīng)當定期評估供應(yīng)商檢驗報告的可靠性、準確性。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)（如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)），無需列入工藝驗證中。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗證后應(yīng)當按驗證中設(shè)定的檢驗方法定期進行監(jiān)測，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。（四）應(yīng)當將生產(chǎn)過程中指定步驟的實際收率與預(yù)期收率比較。（三）同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作。（二）生產(chǎn)操作應(yīng)當能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。常規(guī)檢驗方法不足以說明重新加工批次特性的，還應(yīng)當采用其他的方法。第十章 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求第四十三條 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的應(yīng)當在生產(chǎn)過程中采取防止物污染的措施。（三）操作人員應(yīng)當穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時采取特殊的防護措施。（三）關(guān)鍵質(zhì)量屬性指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質(zhì)，應(yīng)當有適當限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。處理被污染的生產(chǎn)物料時，應(yīng)當對發(fā)酵過程中檢出的外源微生物進行鑒別，必要時評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。（六）在適當?shù)纳a(chǎn)階段進行微生物污染水平監(jiān)控，必要時進行細菌內(nèi)毒素監(jiān)測。（四）回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當有完整、可追溯的記錄，并定期檢測雜質(zhì)。（四）應(yīng)當對需外運的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。（四）混合操作可包括：；。（六）需進一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當在適宜的條件下存放，確保其適用性。如果投料量不固定，應(yīng)當注明每種批量或產(chǎn)率的計算方法。應(yīng)當根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。第二十二條 驗證的方式：（一）原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應(yīng)為前驗證。第十一條 非無菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當符合純化水的質(zhì)量標準。附錄2：原料藥第一章 范圍第一條 本附錄適用于非無菌原料藥生產(chǎn)及無菌原料藥生產(chǎn)中非無菌生產(chǎn)工序的操作。（三）對殘留物的可接受標準、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)當有明確規(guī)定并說明理由。第二十一條 驗證應(yīng)當包括對原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。如果多個原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗證的參照物。（三）準確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計量單位。反應(yīng)終點或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗來確定的，則不適用時限控制。（三