【正文】 將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。具有抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽性菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌都有明顯的抑制作用，特別是對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病，已經(jīng)成為新一代的抗菌藥物，其發(fā)展速度極快。N1， N4均被取代時(shí)，若在體內(nèi)N4氨基可被釋放，仍有N1取代物的活性。B. 苯環(huán)被其它一起他環(huán)替代時(shí)或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)時(shí)將都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性C. 以其它與磺酰氨基類似的電子等排體替代磺酰氨基時(shí)，多數(shù)情況下抗菌作用加強(qiáng)。多烯類抗真菌抗生素已經(jīng)發(fā)現(xiàn)由放線菌產(chǎn)生約有60多種，其分子內(nèi)都含有親脂大環(huán)內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)含有四、五、六或七個(gè)共軛雙鍵的發(fā)色團(tuán)。Rifampin是抑制細(xì)菌DNA依賴RNA聚合酶（DDRP），并且對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的結(jié)核桿菌均顯較高的活性。Isoniazid分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。 硝基呋喃類抗菌藥作用于微生物酶系統(tǒng)，抑制乙酰輔酶A，干擾微生物的糖代謝，而起抑菌作用。2. 8位上的取代基可以為H、Cl、NONHF，其中以氟為最佳，若為甲基、乙基、甲氧基和乙氧基時(shí)，其對(duì)活性貢獻(xiàn)的順序?yàn)榧谆鵋甲氧基乙基乙氧基。4. 磺酰氨基N1單取代物都使抗菌活性增強(qiáng)，特別是雜環(huán)取代使抑菌作用有明顯的增加，但N1，N1雙取代物一般喪失活性。再在二氫葉酸還原酶的作用下還原成四氫葉酸，為細(xì)菌合成核酸提供葉酸輔酶。本機(jī)理開辟了抗代謝學(xué)說，所謂代謝拮抗就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的被利用，或摻與生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（Lethal Synthesis），從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。喹諾酮類藥物的發(fā)展一般被認(rèn)為分為三代：第一代是以Nalidixic acid、吡咯酸（Piromidic acid）為代表的對(duì)革蘭氏陰性菌有活性的藥物，但抗菌譜窄，易形成耐藥性，作用時(shí)間短，中樞副作用較大，現(xiàn)已少用。6. 6位對(duì)活性的貢獻(xiàn)順序?yàn)镕ClCN≥NH2≥H,6位氟的引入可使其與DAN回旋酶的結(jié)合力增加2~17倍，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性增加1~70倍。Nitrofurantoin一旦口服既迅速被吸收，但其消除速度很快，以致于在有良好抗菌活性時(shí)，在血漿中其濃度都不能被檢測(cè)到。主要代謝物為N乙酰異煙肼，N乙酰異煙肼的抗結(jié)核活性僅為Isoniazid的1％。RifampinC5和C6上氧原子與鋅原子螯合，這樣增加了Rifampin對(duì)DDRP的鍵合，在Rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成較強(qiáng)的氫鍵，也增加了Rifampin對(duì)DDRP的結(jié)合。唑類抗真菌藥物為近年發(fā)展起來的一類合成抗真菌藥，克霉唑（Clotrimazole）為這類藥物的先驅(qū)。其它基團(tuán)活性均減少。二氫葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶作用還原為四氫葉酸，后者進(jìn)一步合成輔酶F。 8位上的取代基可以為H、Cl、NONHF，其中以氟為最佳，若為甲基、乙基、甲氧基和乙氧基時(shí)，其對(duì)活性貢獻(xiàn)的順序?yàn)榧谆鵋甲氧基乙基乙氧基。三氮唑類抗真菌藥物主要有氟康唑(Fluconazole)、依曲康唑(Itraconazole)、特康唑(Terconazole)。在7位上引入各種取代基均使活性增加，特別是哌嗪基可使喹諾酮類抗菌譜擴(kuò)大，其次為二甲胺基、甲基及鹵素。第二代是以西諾沙星（Cinoxacin）和吡哌酸（Pipemidic Acid）為代表，雖然僅對(duì)革蘭氏陰性菌藥物顯活性但其副作用較少，在體內(nèi)較穩(wěn)定，藥物以原形從尿中排出?？衫檬澄锾峁?. 綠膿桿菌7. 78. 69. 減弱10. 腸11. 泌尿道感染12. 腸道感染13. 右14. 減弱15. 快速；慢速16. 多烯17. 殺滅；抑制六、 問答題1. 磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互為對(duì)位，鄰位及間位異構(gòu)體均無抑菌作用。在唑類抗真菌藥物中對(duì)值得注意的是Fluconazole，它是根據(jù)咪唑類抗真菌藥物效關(guān)系研究結(jié)果，以三氮唑替換咪唑環(huán)后，得到的抗真菌藥物。5． 將大環(huán)打開也將失去其抗菌活性。雖然，對(duì)乙胺丁醇進(jìn)行了結(jié)構(gòu)改造但未發(fā)現(xiàn)好于Ethambutol藥物。對(duì)Isoniazid的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的研究表明，Isoniazid具有較高的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)屬性，僅得到肼基上端氮上被烷基和芳基取代物，具有抗結(jié)核活性，基本上為Isoniazid與醛縮合生成腙，其抗結(jié)核作用與Isoniazid相似，但毒性略低，不損害肝功能，常與乙胺丁醇、乙硫酰胺合用。但在腸道中的濃度較大，故用于腸道感染。具有抗菌譜廣，對(duì)革蘭氏陰性菌和陽性菌及支原體、衣原體、軍團(tuán)菌及分枝菌都有明顯的抑制作用，特別是對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌作用比慶大霉素等氨基糖苷類抗生素還強(qiáng)，臨床上用于治療敏感菌所引起尿道、腸道等感染性疾病，已經(jīng)成為新一代的抗菌藥物，其發(fā)展速度極快。與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，同時(shí)，使對(duì)細(xì)菌的耐藥性減少?？咕幒涂拐婢帲ˋntimicrobial and Antifungal Agents）基本要求第一節(jié)　磺胺類藥物及抗菌增效劑（Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說的建立，只有十幾年的時(shí)間。其作用機(jī)制為可逆性抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制。第三代喹諾酮類抗菌藥為在喹諾酮的6位引入氟原子，使得此類藥物具有良好的組織滲透性，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及吸收、分布代謝狀況均佳。且生物利用度低?？菇Y(jié)核抗生素主要有氨基糖苷類的鏈霉素（Streptomycin）、卡那霉素（Kanamycin）、利福霉素（Rifamycins）、環(huán)絲氨酸（Cycloserin）、紫霉素（Viomycin）、卷曲（卷須）霉素（Capreomycin）等。右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，是左旋體200~500倍，藥用為右旋體。4． 在大環(huán)上的雙鍵被還原后，其活性降低。唑類抗真菌藥物抑制甾醇14α脫甲基酶導(dǎo)致14甲基化甾醇的積累，誘使細(xì)胞的通透性發(fā)生變化，膜滲漏細(xì)胞結(jié)構(gòu)被破壞，即而造成真菌死亡。E 在C8上引進(jìn)不同取代基往往使抗菌活性增加，21. 下列抗真菌藥物中含有三氮唑結(jié)構(gòu)的藥物是A. 伊曲康唑 B. 布康唑C. 益康唑 D. 硫康唑E. 噻康唑二、B型選擇題[1~5]A. B. C. D. E. 1．氧氟沙星的結(jié)構(gòu)為2. 環(huán)丙沙星的結(jié)構(gòu)為3. 斯帕沙星的結(jié)構(gòu)為4. 依諾沙星的結(jié)構(gòu)為5. 培氟沙星的結(jié)構(gòu)為[6~10]A. B. C. D.