【正文】 有機(jī)氯雜質(zhì)需先進(jìn)行破壞處理，使有機(jī)氯轉(zhuǎn)變?yōu)槁入x子，再進(jìn)行檢查。答：藥物中雜質(zhì)主要有兩個(gè)來源：一是在生產(chǎn)中引入，二是在貯藏過程中產(chǎn)生。6．用古蔡法檢查藥物中微量砷鹽時(shí)，為什么要求加入碘化鉀試液和酸性氯化亞錫試液？答：原理是：金屬Zn與酸作用產(chǎn)生新生態(tài)的氫，與藥物中砷化合生成的砷化氫，遇溴化汞試紙產(chǎn)生黃色的砷斑，與定量標(biāo)準(zhǔn)砷溶液生成的砷斑比較，判斷含砷的限量。2,氧化還原性的差異3,雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生沉淀4,雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生顏色5,雜質(zhì)與一定試劑反應(yīng)產(chǎn)生氣體6,藥物經(jīng)有機(jī)破壞后檢查雜質(zhì)思考題1,簡(jiǎn)述特殊雜質(zhì)檢查的方法。（1）用待測(cè)物的色譜峰計(jì)算的理論塔板數(shù)應(yīng)大于1000；（2）用內(nèi)標(biāo)法測(cè)定時(shí)，；（3）用內(nèi)標(biāo)法測(cè)定時(shí)，每個(gè)標(biāo)準(zhǔn)溶液（限量待測(cè)溶劑與內(nèi)標(biāo)液）進(jìn)樣5次，待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)物峰面積之比的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于5％；若用外標(biāo)法測(cè)定，待測(cè)物峰面積的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于10％3. 測(cè)定法殘留溶劑的測(cè)定有直接進(jìn)樣法（第一法）和頂空進(jìn)樣法（第二法）兩種。2，濃硫酸：吸水率低，有腐蝕性。 方法：H2SO4炭化后與對(duì)照液比較。靈敏度低本法適用于含Sb量小于500μg的供試品。2. 操作方法（1）標(biāo)準(zhǔn)砷斑用2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液制備（2）供試品需經(jīng)有機(jī)破壞，則標(biāo)準(zhǔn)砷溶液應(yīng)平行操作3. 測(cè)定條件 （1）標(biāo)準(zhǔn)砷溶液臨用新配，1μgAs/ml。B. 內(nèi)消色法C. 改用第四法，微孔濾膜過濾法（2）若供試品中有微量Fe3+存在，會(huì)氧化硫化氫生成單質(zhì)硫，干擾比色，加入抗壞血酸或鹽酸羥胺（～）還原Fe3+為Fe2+，可消除干擾。加過硫酸銨可氧化Fe2+為Fe3+，同時(shí)可防止光線使硫氰酸鐵還原或分解褪色。 2. 當(dāng)有其它干擾物質(zhì)存在時(shí)，必需在檢查前除去（1）碘中氯化物的檢查，可加入一定量的酸和過氧化氫溶液，加熱煮沸，使I2揮去。例題1．檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1μg的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，％，應(yīng)取供試品的量為 A. √B. C． D. E. 已知：c＝1 μg/ml＝1106 g/mlV＝2ml L＝%例題2．檢查維生素C中的重金屬時(shí)，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml＝）多少ml？A. B. C．2ml √D. 1ml E. 20ml（四）雜質(zhì)檢查方法1. 對(duì)照法 限量檢查法 （Limit Test） 特點(diǎn)：不需知道雜質(zhì)的準(zhǔn)確含量2. 靈敏度法系指在供試品溶液中加入試劑，在一定反應(yīng)條件下，不得有正反應(yīng)出現(xiàn)。表示方法:通常用百分之幾或百萬分之幾(ppm)來表示。（精制未能完全除去，原料不純或存在反應(yīng)不完全，中間產(chǎn)物與副產(chǎn)物）。第三章 藥物的雜質(zhì)檢查基本要求掌握藥物中雜質(zhì)的來源和分類，雜質(zhì)限量的定義和計(jì)算；氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、溶液顏色、易炭化物、澄清度、熾灼殘?jiān)?、干燥失重、有機(jī)溶劑殘留量等檢查項(xiàng)目的原理和方法。（1）原料、反應(yīng)中間體及副產(chǎn)物 （2）試劑、溶劑、催化劑類 （3）生產(chǎn)中所用金屬器皿、裝置以及其他不耐酸、堿的金屬工具所帶來的雜質(zhì)二是在貯藏過程中產(chǎn)生。對(duì)危害人體健康、影響藥物穩(wěn)定性的雜質(zhì)，必須嚴(yán)格控制其限量。 特點(diǎn)：不需對(duì)照品 3. 比較法含量測(cè)定法：測(cè)定雜質(zhì)的絕對(duì)含量，如測(cè)定吸收度、pH值等。（2）碘化物中氯化物的檢查（3）溴化物中氯化物的檢查 3. 不溶于水的有機(jī)藥物 （1）加水振搖，過濾，取濾液進(jìn)行檢查。 加硝酸后加熱也可氧化Fe2+為Fe3+（6）比色方法：同置于白色背景上，自上向下觀察。（3）若供試品為鐵鹽，F(xiàn)e3+在鹽酸中生成HFeCl62 ，用乙醚提取除去，剩余微量鐵在氨堿性溶液中，加KCN掩蔽，然后用第三法檢查 。 （2）酸為反應(yīng)物，酸量應(yīng)足夠，所以加濃鹽酸5ml。（三）白田道夫法（betterdroff） ChP（2000） 含Sb藥物中砷鹽的檢查 如葡萄糖酸銻鈉原理 對(duì)照法本法反應(yīng)靈敏度為20ug（AS2O3）加入少量二氯化汞，能提高反應(yīng)靈敏度2ug/10ml（四）次磷酸法 BP（2000）p39原理 對(duì)照法次磷酸（HCl）還原砷鹽為棕色的游離砷。 對(duì)照液：有三類（1）“溶液顏色檢查”項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)比色液；（2）由比色用氯化鈷液，比色用重鉻酸鉀液，比色用硫酸銅液按規(guī)定方法配成的對(duì)照液；（3）高錳酸鉀液比色：同置白色背景前，平視觀察比較。3，P2O5 ：吸水性好，不能反復(fù)使用。 第一法 溶液直接進(jìn)樣法 第二法 頂空進(jìn)樣法 適用于揮發(fā)性大的組分，可以避免污染柱子（非揮發(fā)性組分）從方法的精密度考慮，二氧六環(huán)、吡啶宜用第一法；苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷可用第一法或第二法，環(huán)氧乙烷直接用第二法。2,簡(jiǎn)述色譜法在雜質(zhì)檢查中的應(yīng)用。氯化亞錫的作用是：使碘還原成碘離子，生成鋅錫齊，去極化，使氫連續(xù)生成；使五價(jià)砷還原成三價(jià)砷。例如在合成藥物的生產(chǎn)過程中，未反應(yīng)完全的原料、反應(yīng)的中間體和副產(chǎn)物，在精制時(shí)未完全除去，就會(huì)成為產(chǎn)品中的雜質(zhì)，如以工業(yè)氯化鈉生產(chǎn)注射用氯化鈉，從原料中引入溴化物、碘化物、硫酸鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽等。如堿性溶液中水解，氧瓶燃燒法等。17．簡(jiǎn)述氯化物檢查法的原理和方法，若為有機(jī)氯雜質(zhì)，可采用哪些方法進(jìn)行處理破壞？答：中國(guó)藥典的氯化物檢查法是利用Cl在硝酸酸性溶液中與硝酸銀作用，生成氯化銀的白色渾濁液，與一定量標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液在相同條件下生成的氯化銀渾濁液比較，以判斷供試品中的氯化物是否超過了限量。14．藥物中雜質(zhì)的來源有哪些？試舉例說明。5．用硫氰酸鹽檢查藥品中的鐵鹽雜質(zhì)時(shí)，為什么要求加入過量的（30%，3ml）硫氰酸胺溶液？答：鐵鹽與硫氰酸根離子的反應(yīng)為可逆反應(yīng)，因此，加入過量的硫氰酸銨，不僅可以增加生成配離子的穩(wěn)定性，提高反應(yīng)靈敏度，還能消除氯化物等與鐵鹽生成配位化合物所引起的干擾。揮發(fā)性的特殊雜質(zhì)(四)化學(xué)法1,酸堿性的差異 2. 檢查方法 中國(guó)藥典采用氣相色譜法檢查殘留有機(jī)溶劑 色譜條件：固定相：～－乙基乙烯苯型高分子多孔小球載氣：氮?dú)鈾z測(cè)器：氫火焰離子化檢測(cè)器檢測(cè)柱溫：80～170℃色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)：中國(guó)藥典規(guī)定，在殘留溶劑測(cè)定前應(yīng)作色譜系統(tǒng)適用性試驗(yàn)。價(jià)廉、方便、無腐蝕性、可重復(fù)，最常用的干燥劑。九、易炭化物檢查法 檢查藥物中遇H2SO4易炭化或易被氧化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。USP（24）用吡啶，靈敏但試劑惡臭ChP（2000）用三乙胺。 六、砷鹽檢查法 （一）古蔡法（Gutzeit） P37 ChP（2000）、BP（1998）1. 原理 對(duì)照法 遇HgBr2試紙生成黃色～棕色的砷斑，與2ml標(biāo)準(zhǔn)砷溶液在相同條件下生成的砷斑比較。 A. 外消色法：在對(duì)照管中加稀焦糖溶液或其他無干擾的有色溶液。加過量硫氰酸銨，使反應(yīng)向正反應(yīng)方向進(jìn)行 （4）檢查Fe2+和Fe3+ （5）鐵鹽檢查時(shí)，加氧化劑氧化Fe2+為Fe3+。 P31（2）外消色法：如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇適量，使其還原褪色后再依法檢查。安全試驗(yàn)是指某些藥物需進(jìn)行異常毒性、熱原、降壓物質(zhì)和無菌等項(xiàng)目的檢查。(二)雜質(zhì)限量:指藥物中所含雜質(zhì)的最大容許量。二、雜質(zhì)的來源與種類（一）雜質(zhì)的來源，主要有兩個(gè)：生產(chǎn)過程和貯藏過程一是由生產(chǎn)過程中引入。了解藥物特殊雜質(zhì)的概念及其檢查方法。（貯藏過程外界條件影響，或因微生物的作用，發(fā)生水解、氧化、分解、異構(gòu)化、晶型轉(zhuǎn)變、聚合、潮解和發(fā)霉等變化，產(chǎn)生有關(guān)的雜質(zhì)）。檢查時(shí)可用雜質(zhì)的純品或?qū)φ掌吩谙嗤瑮l件下來比較。特點(diǎn)：準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的量，不需對(duì)照品 練習(xí)題1. 臨床所用藥物的純度與化學(xué)品及試劑純度的主要區(qū)別是（A）√A. 所含雜質(zhì)的生理效應(yīng)不同B. 所含有效成分的量不同 C. 所含雜質(zhì)的絕對(duì)量不同D. 化學(xué)性質(zhì)及化學(xué)反應(yīng)速度不同E. 所含有效成分的生理效應(yīng)不同2．在藥物生產(chǎn)過程中引入雜質(zhì)的途徑為(A,B,C,D) A. 原料不純或部分未反應(yīng)完全的原料造成 B. 合成過程中產(chǎn)生的中間體或副產(chǎn)物分離不凈造成 C. 需加入的各種試劑產(chǎn)生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D. 所用金屬器皿及裝置等引入雜質(zhì) E. 由于操作不妥，日光曝曬而使產(chǎn)品發(fā)生分解引入的雜質(zhì) 3．中國(guó)藥典（1995年版）中規(guī)定的一般雜質(zhì)檢查中不包括的項(xiàng)目是（C）A. 硫酸鹽檢查B. 氯化物檢查 C. 溶出度檢查D. 重金屬檢查E. 砷鹽檢查 小結(jié)1，藥物純度：藥物的純凈程度。 （2）加熱，放冷，過濾，取濾液進(jìn)行檢查。 4. 干擾及排除（1）為了提高靈敏度或供試管與對(duì)照管色調(diào)不一致時(shí)，可用正丁醇提取后，分取正丁醇層比色。（4）若藥物本身能生成不溶性硫化物時(shí)，可加入掩蔽劑消除干擾。 （3）酸性氯化亞錫及碘化鉀的作用是A. 還原As5+為As3+，加快反應(yīng)速度； B. 碘化鉀被氧化生成的I2又可被氯化亞錫還原為I，I與反應(yīng)中生成的Zn2+能形成穩(wěn)定的配位離子，有利于生成砷化氫的反應(yīng)不斷進(jìn)行； C. 氯化亞錫與鋅作用，在鋅表面形成鋅錫齊，使氫氣均勻而連續(xù)地發(fā)生；D. 可抑制微量Sb的干擾，在實(shí)驗(yàn)條件下，100 μgSb存在不干擾。靈敏度低，適用于硫化物、亞硫酸鹽及含銻藥物的砷鹽檢查，不產(chǎn)生干擾。 不得更深十、澄清度檢查法 檢