【正文】 肝損傷：齊拉西酮主要經(jīng)肝臟清除，肝損傷會導(dǎo)致齊拉西酮 AUC 增加。【藥代動力學(xué)】 齊拉西酮的藥理活性主要來自原形藥物。小鼠淋巴瘤細胞基因突變試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗結(jié)果均為陽性，小鼠微核試驗結(jié)果為陰性。立即監(jiān)測心血管功能并持續(xù)監(jiān)測心電圖，以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的心律失常。西米替?。?00mg 西米替丁，每日一次，服用 2 天，對齊拉西酮藥代動力學(xué)無影響。：精神疾病患者均具有潛在的自殺意圖，藥物治療期間應(yīng)密切監(jiān)測高風(fēng)險患者。造成癲癇的原因十分復(fù)雜，和其他抗精神病藥一樣，有癲癇病史或癲癇發(fā)生閾值降低（如阿爾茨海默病，即早老性癡呆）的患者應(yīng)慎用齊拉西酮。如患者恢復(fù)后需要再次使用抗精神病藥物，應(yīng)慎重考慮選擇適當?shù)目咕癫∷幹委煛?QTc 延長，比四種對照藥物（利培酮、奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇）對 QTc 的影響長約 914 毫秒，但是比硫利噠嗪約短 14 毫秒。皮膚及附屬器官：不常見：斑丘疹、蕁麻疹、禿頂、濕疹、表皮脫落性皮炎、接觸性皮炎、水泡大皰疹。體重增加：集合分析 4 周和 6 周安慰劑對照臨床試驗，結(jié)果顯示齊拉西酮治療組和安慰劑組體重超過初始體重 7%的患者比例分別為 10%和 4%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。劑量調(diào)整間隔一般應(yīng)不少于 2 天，因為口服本品在 13 天內(nèi)血藥濃度達到穩(wěn)定狀態(tài)。1 / 13附件 1 ：修訂后的江蘇恩華藥業(yè)集團有限公司的“鹽酸齊拉西酮膠囊”說明書樣稿核準日期：修改日期：鹽酸齊拉西酮膠囊說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用警示語與癡呆有關(guān)的老年精神病患者死亡率增加與癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風(fēng)險。維持治療：應(yīng)定期評估并確定患者是否需維持治療。與安慰劑組相比，治療組體重平均增加 。特殊感覺：常見：真菌性皮炎；不常見：結(jié)膜炎、干眼、耳鳴、瞼炎、白內(nèi)障、畏光；罕見：眼出血、視野缺損、角膜炎、結(jié)膜炎。一些能延長 QT/QTc 間期的藥物被認為與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常（torsade de pointes）的發(fā)生及猝死有關(guān)。須對患者情況進行密切監(jiān)測，因有報道有復(fù)發(fā) NMS 的可能。在 65 歲以上的人群中，患有癲癇發(fā)生閾值降低的疾病比較普遍。處方齊拉西酮的藥量應(yīng)為有效控制癥狀的最小劑量，以降低藥物過量風(fēng)險。制酸劑：合用 30ml 抗酸劑（Maalox174。如果服藥治療心律失常，需謹慎應(yīng)用丙吡胺、鹽酸普魯卡因胺和奎尼丁，因為理論上這些藥物可能增加齊拉西酮致 QT 間期延長的風(fēng)險。生殖毒性 SD 大鼠在齊拉西酮劑量為 10~160mg/kg/天（按 mg/m2 推算，相當于人最大推薦劑量 200mg/天的 ~8 倍）時可見交配時間延長，在劑量為 160 mg/kg/天時生育力降低，在劑量為 40mg/kg/天時對生育力未見影響。口服鹽酸齊拉西酮后經(jīng)胃腸道吸收良好，分布廣泛，68 小時達血漿峰濃度，1—3 天達到穩(wěn)態(tài)血濃度，血漿蛋白結(jié)合率大于 99%，齊拉西酮的平均表觀分布容積為 ，餐時服用 20mg 藥物的絕對生物利用度約為 60%，食物能增加本品的吸收約 2 倍。對 13 例12 / 13ChildsPugh A 型和 B 型壞死性肝炎受試者進行的多劑量（20mg，每日兩次，連續(xù) 5 天）研究結(jié)果顯示，ChildsPugh A 型和 B 型受試者與相匹配的對照者（n=14）比較，AUC 012 分別增加 13%和 34%。腎損傷：齊拉西酮代謝率高，經(jīng)腎分泌的原形藥物低于 1%，單獨腎損傷對齊拉西酮的藥代動力學(xué)無明顯影響，不需根據(jù)腎功能損傷程度調(diào)整用藥劑量。嚙齒類動物中催乳素介導(dǎo)的內(nèi)分泌腫瘤對人體用藥風(fēng)險的相關(guān)性尚不明確。毒理研究: 遺傳毒性 Ames 試驗中，在無代謝活化時齊拉西酮可使一株鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變率升高。過量用藥后可能出現(xiàn)頭頸部感覺遲鈍、癲癇發(fā)作或張力障礙反應(yīng)，這可能導(dǎo)致吸入風(fēng)險,誘發(fā)嘔吐。其他 CYP3A4 抑制劑有相似的作用。15. 體溫調(diào)節(jié)：盡管上市前沒有齊拉西酮影響體溫調(diào)節(jié)功能的報道，但由于抗精神病藥具有干擾體溫調(diào)節(jié)中樞的能力，建議如果患者患有導(dǎo)致體溫升高的狀況時，如過度運動、暴露在極熱環(huán)境中、服用抗膽堿能的藥物或處于脫水狀態(tài)時，應(yīng)慎用齊拉西酮。：臨床試驗期間，齊拉西酮誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為 %。目前對于 NMS 尚無公認的特效治療方法。齊拉西酮未批準用于治療癡呆相關(guān)的精神病（見警示語） 。呼吸系統(tǒng)：常見：呼吸困難；不常見：肺炎，鼻衄；罕見：咳血、喉痙攣。生命體征變化：齊拉西酮與體位性低血壓有關(guān)。為了確保最低有效劑量，在調(diào)整劑量前應(yīng)仔細觀察患者用藥后的反應(yīng)。在此類患者完成的 17 個安慰劑對照試驗（眾數(shù)療程約為 10 周）中，非典型抗精神病藥物導(dǎo)致死亡的風(fēng)險是安慰劑的 倍；在為期 10 周的對照試驗中，藥物治療患者的死亡率約為 ％，安慰劑約為 ％。盡管齊拉西酮維持治療的時間長短尚未確定，但在 52 周臨床試驗中，精神分裂癥患者持續(xù)使用齊拉西酮的有效劑量為：一次 20－80mg，一日二次。在這些臨床試驗中，齊拉西酮治療組和安慰劑組出現(xiàn)體重增加的不良反應(yīng)率分別為 %和 %。泌尿生殖系統(tǒng)：不常見：陽痿、異常射精、閉經(jīng)、血尿、月經(jīng)過多、女性泌乳、多尿癥、尿潴留、子宮不規(guī)則出血、男性性功能障礙、性快感缺失、糖尿；罕見：男子女性型乳房、