【正文】 5．3加快半合抗發(fā)展速度 國內(nèi)青霉素生產(chǎn)企業(yè)必須增強(qiáng)發(fā)展半合抗的緊迫感，加大6APA、7ADCA、GCLE系列半合抗的發(fā)展步伐，不能只重視青霉素G鉀工業(yè)鹽的生產(chǎn)，而忽略其深加工。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 三是農(nóng)村市場亟待開發(fā)。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 四是用基因工程菌制備新的β內(nèi)酰胺類。 1994年，華東化工學(xué)院研制出聚乙二醇一葡聚糖（DX）T70兩水相體系，實(shí)現(xiàn)了青霉素?；富蛑亟M大腸桿菌菌體在兩水相體系中的單側(cè)分配。 而我們的傳統(tǒng)提煉工藝為：中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 發(fā)酵液過濾、BA萃取、NaHCO3萃取、二次BA萃取、KOAc結(jié)晶得青霉素G鉀。而我們目前的發(fā)酵周期為89天，發(fā)酵水平僅為7萬u/ml。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 此外，還有DX873BO2520，其抗綠膿桿菌活性比亞胺培南強(qiáng)4－6倍；S4661對亞胺培南、美洛培南無親和力的PBP－239。對家兔的腎毒性低于頭孢噻啶。據(jù)專家預(yù)測，此藥極有可能成為氨芐西林的替代產(chǎn)品。國內(nèi)有生產(chǎn)但進(jìn)口量較大的品種有：阿莫西林、氨芐西林、阿莫西林／克拉維酸、舒巴坦／氨芐西林、青霉素V鉀、亞胺培南等。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 表24為1999年上半年14大城市（北京、天津、上海、廣州、哈爾濱、杭州、武漢、南京、西安、長沙、濟(jì)南、石家莊、沈陽、鄭州）用藥前50位與1998年同期的對比。阿莫西林價(jià)格持續(xù)走低，根據(jù)此藥的療效及臨床用藥情況來看，這與市場的投放量有關(guān)。在全球青霉素工業(yè)鹽消耗量4萬噸左右，我國生產(chǎn)的青霉素工業(yè)鹽，約占30％。以上數(shù)據(jù)及目前市場情況表明，國內(nèi)青霉素工業(yè)鹽的需求量為：青霉素制劑需要約4000t；用作氨芐青霉素、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢克洛等系列產(chǎn)品的青霉素為4700t；供應(yīng)出口為30004000t。這三大青霉素生產(chǎn)企業(yè)年發(fā)酵能力為 6590 t。反過來又牽動(dòng)了國內(nèi)價(jià)格的下滑，導(dǎo)致生產(chǎn)廠家無利可圖，青霉素價(jià)格第一次跌進(jìn)了谷底。 Hindustan MaxGB是荷蘭GistBrocades與印度的合資企業(yè)。DMS的抗感染藥物年銷售額為6．2億美元，5個(gè)分廠在歐洲，其它的在墨西哥、印度、中國、埃及和秘魯?？梢哉f，青霉素原料藥的歷史最低價(jià)格。在所有抗生素制劑中，又以β內(nèi)酸胺類為最多，這類藥物占美國國內(nèi)抗生素市場的72．5％，％。青霉素及其相關(guān)產(chǎn)品（包括6APA）1 概況展望十五時(shí)期的國內(nèi)醫(yī)藥市場，特別是抗生素市場，藥品的社會(huì)需求正出現(xiàn)新的趨勢。臨床所使用的藥物均為那些療效高、副作用小的頭孢菌素類和半合成青霉素類。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 從以下圖1國際青霉素GK原料藥價(jià)格走勢圖中我們可以看出，每當(dāng)青霉素價(jià)格增長到2022美元/kg時(shí)，大廠家就會(huì)加大介入市場的力度。其產(chǎn)品主要有青霉素及其衍生物、頭抱菌素等。 Alembic Chemicals該公司為了把半合成青霉素產(chǎn)量從每年500t提高到每年1000t，在旁遮普邦Toansa擴(kuò)大生產(chǎn)線，并于1998年第三季度投產(chǎn)，以與計(jì)劃每年增產(chǎn)1000t的Kopran及Aurobindo Pharma藥廠直接競爭。1988年，在宏觀經(jīng)濟(jì)過熱的情況下，青霉素發(fā)展過猛，原料藥生產(chǎn)年增長量比上年高出54．8％，％，而商業(yè)銷售量卻未同步增長。此外，年發(fā)酵能力超過 1000 t的企業(yè)有四川制藥廠、河北制藥集團(tuán)、張家口制藥廠、江西東風(fēng)和河南新鄉(xiāng)華星。以上青霉素工業(yè)鹽共計(jì)12000t。美國約占10％。3 國內(nèi)外青霉素類抗生素品種狀況 3．1國內(nèi)外生產(chǎn)及銷售的品種 3．1．1國內(nèi)情況中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 從上表可以看出，青霉素制劑已從1997年的第2位上升到1998年的第1位，說明國內(nèi)第三次青霉素大戰(zhàn)已接近尾聲，那些成本高、規(guī)模小的生產(chǎn)廠家逐漸退出市場競爭。可見舒巴坦的復(fù)合制劑位序在提高，而阿莫西林等的位序在下降，這應(yīng)該引起生產(chǎn)廠家的注意。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 從以上最重要的半合成青霉素阿莫西林來看，我國的總產(chǎn)量仍為國外產(chǎn)量的很小一部分。1998年初國外侖氨芐西林的年銷售量已達(dá)到1500萬美元。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 比阿培南（biapenem）碳青霉烯類，由日本Lederle開發(fā)。有一定親和力，對綠膿桿菌試驗(yàn)?zāi)Ｐ托Ч麅?yōu)于后二者；BMS－181139對亞胺培南耐藥菌有效；ER35785對綠膿桿菌的MIC90為313μg/ml。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 下面，為國內(nèi)部分廠家近年來的生產(chǎn)技術(shù)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)。 按照ISF工藝得出的產(chǎn)品，其效價(jià)比傳統(tǒng)工藝高，外觀為針狀晶體而不是粉末，透光度高，殘留溶媒和水分含量低，總收率高。底物濃度7％，轉(zhuǎn)化率在90％以上。 五是用基因工程菌研究β內(nèi)酰胺類生物合成調(diào)控機(jī)制。特別是中央制訂西部大開發(fā)戰(zhàn)略后，西部人民的醫(yī)療水平將得到進(jìn)一步的提高，其廣大的醫(yī)藥市場將進(jìn)一步活躍起來。對侖氨芐西林、復(fù)方阿莫西林、舒他西林、復(fù)方替卡西林、氟羥西林（氟氯西林/阿莫西林）和復(fù)方哌拉西林，以及碳青霉烯類的亞胺培南等加大開發(fā)力度，加強(qiáng)企業(yè)間的技術(shù)交流與合作，聯(lián)合對其生產(chǎn)技術(shù)進(jìn)行攻關(guān)。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 與此同時(shí)，隨著國家醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄的頒布，青霉素類這種大眾藥物仍會(huì)受到廣大醫(yī)患者的青睞。 二是全國醫(yī)藥零售市場持續(xù)暢旺。于是，人們開發(fā)成功含有能與氧結(jié)合的血紅蛋白（VHb）基因的基因工程菌，為降低發(fā)酵通氣成本開辟了一條有效的途徑。為了達(dá)到高效生產(chǎn)6－APA的目的，用基因重組技術(shù)構(gòu)建的產(chǎn)生青霉素?；傅幕蚬こ叹涸谑澜绺鲊毡閼?yīng)用。其工藝過程為：中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 發(fā)酵液過濾、BA萃取、脫色、KHCO3萃取、過濾、共沸洗滌、真空干燥后得青霉素G鉀。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 另按西班牙的馬丁在真菌生物技術(shù)一書中報(bào)道，1993年國外青霉素的發(fā)酵水平就已達(dá)到10萬u/ml以上，而且發(fā)酵周期為7天，現(xiàn)在可能更高。現(xiàn)在一期臨床試驗(yàn)中，國內(nèi)尚末開發(fā)。與亞胺培南同樣，對G+菌與G菌、需氧菌與厭氧菌均有強(qiáng)抗菌作用，對金葡菌和MRSA活性優(yōu)于亞胺培南，對大腸桿菌、肺炎桿菌、流感桿菌、陰溝腸桿菌、吲哚陽性與陰性變形桿菌、檸檬酸桿菌、沙雷氏菌、擬桿菌活性與亞胺培南相同或稍強(qiáng)，對綠膿桿菌不如亞胺培南，對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定并有抑制作用。1982年日本給1607例口服本品進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，總有效率為75．7％，其中效果最好的是對婦產(chǎn)科感染（有效率為91．3%）和口腔感染（有效率為86．1%），不良反應(yīng)出現(xiàn)率低于1%。我國目前基本依賴進(jìn)口的品種有：替卡西林／克拉維酸、三水合阿莫西林／單水合雙氯西林鈉等。從單個(gè)品種來看，當(dāng)同時(shí)有國產(chǎn)藥和進(jìn)口藥時(shí)，進(jìn)口藥的位序較前，并且，長江上游地區(qū)比長江下游地區(qū)使用的進(jìn)口藥少，這與該地區(qū)的經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平有關(guān)。這與半合成青霉素類藥物的發(fā)展有關(guān)。由此造成1997年以來青霉素制劑國內(nèi)市場的供過于求，價(jià)格下跌。在年銷售量方面，1995～1997年每年增長30％左右。其中，華藥3200t，哈藥2100t，魯抗1290t。然而，自1984年開始，雖然當(dāng)時(shí)國產(chǎn)青霉素的產(chǎn)量不是很大，但由于其生產(chǎn)布局分散，規(guī)模偏小，難以調(diào)控，造成多頭出口，競相殺價(jià)，使青霉素出口價(jià)大跌。因此，自1997年3月開始印度政府禁止進(jìn)口青霉素G，以保護(hù)國內(nèi)的生產(chǎn)廠商。當(dāng)1997年青霉素原料藥下跌至18美元／BU（十億單位）時(shí)，DSM調(diào)整了青霉素的運(yùn)作方式，以使其在10美元／BU的價(jià)格有利可圖。而6APA及7ADCA每kg售價(jià)分別降到40美元和不足80美元。其抗生素市場的年銷售額已達(dá)80多億美元。首先，從人口因素來說，在十五期間，我國農(nóng)村人口將達(dá)8．68億，占總?cè)丝诘?9%。日本也是世界抗生素消費(fèi)較大的市場，它的抗生素年消耗量達(dá)到22000t（1997年報(bào)道）。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 1997年，世界青霉素原料藥產(chǎn)量為4．l萬噸，而青霉素年需求量僅為3．8萬噸。隨著青霉素市場的不景氣，青霉素G公開市場價(jià)格降到每十億單位10美元以下，使該公司1999年第三季度的銷售額降低了2個(gè)百分點(diǎn)，導(dǎo)致其利潤平平。中國醫(yī)藥資訊網(wǎng) 總之，面對青霉素市場的激烈競爭，加之生產(chǎn)青霉素原料藥的利潤少、污染大，一些公司已逐步停止其生產(chǎn)。到了1990年，青霉素價(jià)格跌破五大生產(chǎn)