【正文】 研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。 雙胍類藥物副作用 ? 常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 ? 乳酸性酸中毒 ?使用大劑量降糖靈時(shí)，如每日 125250毫克較易發(fā)生乳酸酸中毒，每日用量小于 75毫克時(shí)較少發(fā)生。同時(shí)磺脲類藥物刺激的內(nèi)源性胰島素首先通過(guò)肝臟起作用，這對(duì)肝臟調(diào)節(jié)血糖平衡功能具有顯著的影響。這是由于藥物的半衰期較長(zhǎng)，在老年患者中由于肝腎功能減退后藥物的清除率下降 ? 使用長(zhǎng)效磺脲類降糖藥發(fā)生嚴(yán)重低血糖后患者需住院治療， 因藥物完全從體內(nèi)排除需 25天，因此低血糖的治療需輸入葡萄糖維持到藥物完全從體內(nèi)排除 。發(fā)病時(shí)非肥胖者可做首選，也可與雙胍類或 ?糖苷酶抑制劑聯(lián)合治療單純飲食運(yùn)動(dòng)療法和單一用藥血糖控制不滿意者。 ； 島素抵抗； 。不進(jìn)餐、不服藥，漏餐、誤餐無(wú)低血糖顧慮，可提供靈活的生活方式 ● 低血糖發(fā)生率低，不引起嚴(yán)重低血糖 ● 不引起體重增加，可用于肥胖病人 ● 無(wú)肝毒性，僅 8％經(jīng)腎臟排泄，可用于腎功能不全者 ● 可與除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治療藥物及胰島素聯(lián)合應(yīng)用 2022/2/1 46 瑞格列奈 ? 作用機(jī)制類似磺脲類降糖藥物 ——胰島素促分泌劑 ? 促進(jìn)胰島素第一時(shí)相的分泌 ? 作用快，持續(xù)時(shí)間短，低血糖發(fā)生少 ? 經(jīng)腎排泄 8%， 92%經(jīng)糞便 ? 單獨(dú)或與雙胍類， ?葡萄糖苷酶抑制聯(lián)合 2022/2/1 47 胰島素促泌劑 ? 格列苯脲 – 長(zhǎng)效 ? 格列齊特 – 微血管保護(hù) ? 格列吡嗪 – 刺激一相分泌 ? 格列喹酮 – 不經(jīng)腎臟代謝 ? 格列美脲 – 胰島素增敏 ? 瑞格列奈 – 一相分泌 ? 那格列奈 – 一相分泌 2022/2/1 48 潛在問(wèn)題 ? 過(guò)度刺激 B細(xì)胞，加速凋亡 ? 心肌缺血預(yù)適應(yīng) ? 胰島素的質(zhì)量 2022/2/1 49 瑞格列奈、那格列奈和格列本脲對(duì)培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞凋亡的影響 處理4小時(shí)后細(xì)胞凋亡(增加的倍數(shù))格列本脲瑞格列奈 ( 所有濃度 )那格列奈 ( 低濃度 )那格列奈 ( 高濃度 )口服降糖藥 ? 前言 ? 磺脲類胰島素促分泌劑 ? 非磺脲類胰島素促分泌劑 ? 雙胍類 ? α葡萄糖苷酶抑制劑 ? 胰島素增敏劑 ? 其它 2022/2/1 51 雙胍類 自 1959年雙胍類降糖藥用于臨床后，由于其副作用（ 乳酸酸中毒 ）明顯，限制了此類藥物的應(yīng)用。 ? 飲食運(yùn)動(dòng)療法血糖控制不理想的 2型糖尿病病人 ，尤其是餐后高血糖者。 早期聯(lián)合治療對(duì) 強(qiáng)化血糖控制 、 延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要 2022/2/1 93 UKPDS:2型糖尿病治療的經(jīng)驗(yàn) UKPDS——單一藥物長(zhǎng)程治療的效果 – 磺酰脲類 、 胰島素 、 二甲雙胍類 – 第 1年效果最佳 ， FPG， HbA1c下降顯著 – 以后 FPG、 HbA1c逐年回升 – 至第 6年回復(fù)到開始治療前水平 – 第 6年 ， 22%二甲雙胍組患者和 33%磺酰脲類組患者換用胰島素 2022/2/1 94 口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 △ 聯(lián)合治療提出的基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差 △ 聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) ? 細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡 2022/2/1 95 2型糖尿病聯(lián)合療法的原則 ? 掌握指征：?jiǎn)我凰幬锊荒軡M意控制血糖 ? 聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物 ? 發(fā)揚(yáng)不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn) ? 減輕不同類型藥物的不足之處 ? 提高藥物療效 ， 加強(qiáng)藥物安全性 ? 一般聯(lián)合應(yīng)用 2種藥物 ， 必要時(shí)可用 3種藥物 ? 考慮費(fèi)用－效果因素 2022/2/1 96 口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用 胰島素促分泌劑 雙胍類 （磺酰脲類、非磺酰脲類） 噻唑烷二酮類 ?糖苷酶抑制劑 中藥 2022/2/1 97 二種藥物聯(lián)合應(yīng)用的可能選擇 磺酰脲類 瑞格列奈 二甲雙胍 噻唑烷二酮類 ?糖苷酶 抑制劑 胰島素 2022/2/1 98 二種藥物聯(lián)合應(yīng)用的可能選擇 磺酰脲類 瑞格列奈 噻唑烷二酮類 ?糖苷酶 抑制劑 雙胍類 2022/2/1 99 三種藥合用 ? 磺脲類 +雙胍類＋ ?糖苷酶抑制劑 ? 磺脲類 +雙胍類＋ 噻唑烷二酮類 ? 磺脲類 + ?糖苷酶抑制劑 ＋ 噻唑烷二酮類 ? 非磺脲類胰島素促泌劑 ＋雙胍類＋ ?糖苷酶抑制劑 ? 非磺脲類胰島素促泌劑 ＋雙胍類＋ 噻唑烷二酮類 ? 非磺脲類胰島素促泌劑 ＋ ?糖苷酶抑制劑 ＋ 噻唑烷二酮類 ? 雙胍類＋ 噻唑烷二酮類＋ ?糖苷酶抑制劑 ? 胰島素可在上述聯(lián)合方案中任意替換 2022/2/1 100 復(fù)習(xí) ? 下列藥物中適合聯(lián)合應(yīng)用的是 ? A. 優(yōu)降糖和那格列奈 ? B．達(dá)美康和瑞格列奈 ? C. 文迪雅和二甲雙胍 ? D. 拜唐蘋和瑞易寧 2022/2/1 101 祝君成功 謝謝 。 阿卡波糖作用機(jī)制 通過(guò)抑制小腸粘膜的 α糖苷酶（如：淀粉酶） 而抑制多糖的吸收，從而降低餐后高血糖。 1998 Diabetes Care。 2022/2/1 17 2．繼發(fā)性失效：磺脲類降糖藥繼發(fā)性失效，指開始用磺脲類降糖藥治療時(shí)有明顯的效果，但經(jīng)過(guò)一段時(shí)間（一個(gè)月或一年以上）后療效逐漸減弱，最終因血糖過(guò)高而被迫加用或改用胰島素治療。但由于高血糖對(duì) β細(xì)胞的毒害作用解除后，也可改善 β細(xì)胞的分泌及胰島素的敏感性，故磺脲類降糖藥的胰腺外作用仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。 ? 可能的心血管不良反應(yīng)？？ 有爭(zhēng)論 UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上 ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng) ? 皮疹、瘙癢、紅斑、溶血性貧血和骨髓抑制等發(fā)生率 %。 繼發(fā)性失效的治療 磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué) 化學(xué)成份 格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 格列吡嗪 控釋片 格列喹酮 商品名 優(yōu)降糖 達(dá)美康 美吡噠 瑞易寧 糖適平 達(dá)峰時(shí)間 3 4 3 4 1 2 6 12 2 3 半 衰 期 6 12 6 12 2 4 2 4 3 維持時(shí)間 16 24 10 20 8 12 8 12 清除途徑 50% －尿 50% －糞便 60 70% －尿 20% －糞便 90% －尿