【正文】 （ 2）液體試劑裝量瓶 包括陰陽性對(duì)照、樣品稀釋液、洗滌液、酶結(jié)合物或酶稀釋液、底物或底物緩沖液等液體組分，均應(yīng)有相應(yīng)的裝量瓶，并建立相應(yīng)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，如不同的液體試劑所用的裝量瓶規(guī)格、裝量瓶的顏色、瓶蓋的顏色等。 （ 2）牛血清白蛋白： 外觀：應(yīng)為淺黃色、黃色或乳白色的凍干粉末，無吸潮，無結(jié)塊，無肉眼可見的其它雜質(zhì)顆粒。 使用前應(yīng)按照工藝要求對(duì)這類生物原料進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，以保證其達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。、起草單位國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。 異常的紅細(xì)胞比容、年齡、早產(chǎn)、疾病等因素可能會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果。 6.【樣本要求】樣本的收集、處理和保存：應(yīng)參照相關(guān)文件的要求，并詳細(xì)描述采樣步 驟和注意事項(xiàng)。 （九）產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)提供該產(chǎn)品在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行的、符合產(chǎn)品技術(shù)要求的產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告。 具體試驗(yàn)過程及試驗(yàn)過程中需要說明的問題，是否涉及對(duì)方案的修改等。 ，申請(qǐng)人應(yīng)與各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu) 協(xié)商制定統(tǒng)一的、科學(xué)合理的臨床試驗(yàn)方案，并按照臨床試驗(yàn)方案組織制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并進(jìn)行驗(yàn)證，以確保臨床試驗(yàn)操作在各個(gè)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)之間的一致性。 至少 3 家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，按照相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則的要求開展臨床試驗(yàn)。應(yīng)采用合理的方法進(jìn)行相關(guān)研究，并明確方法的選擇依據(jù)。 建議申請(qǐng)人在干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（即“最差條件”）條件下進(jìn)行評(píng)價(jià)。 ，受系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差共同影響，申請(qǐng)人應(yīng)綜合考慮偏倚和不精密度的影響，對(duì)產(chǎn)品的準(zhǔn)確度進(jìn)行研究。 、處理的要求和質(zhì)控品、企業(yè)參考品的干血斑制備的要求，具體可參照相關(guān)管理規(guī)范的內(nèi)容。質(zhì)控品中的質(zhì)控物質(zhì)應(yīng)與待測(cè)分析物相同，如使用與待測(cè)分析物特性相似的其他物質(zhì)作為其質(zhì)控物，應(yīng)說明理由，并提交使用替代質(zhì)控物是否會(huì)對(duì)產(chǎn) 品性能產(chǎn)生影響的評(píng)價(jià)資料。對(duì)于遺傳代謝病相關(guān)的其他特征分析物或采用其他檢測(cè)方法（如基于抗原抗體反應(yīng)原理方法）、其他樣本類型進(jìn)行的檢測(cè)，有利之處可參照?qǐng)?zhí)行。一般來說，氨基酸是氨基酸代謝障礙的疾病標(biāo)記物，游離肉堿與?；鈮A是脂肪酸氧化障礙和有機(jī)酸代謝障礙的標(biāo)記物，琥珀酰丙酮是酪氨酸血癥 I 型的主要標(biāo)記物。應(yīng)描述臨床評(píng)價(jià)的試驗(yàn)結(jié)果，包括臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)數(shù)量、樣本情況、試驗(yàn)結(jié)果等內(nèi)容。 質(zhì)量控制：質(zhì)控品的設(shè)置及檢測(cè)時(shí)的質(zhì)量控制方法、要求等。另 外，需明確所有待測(cè)分析物名稱、對(duì)應(yīng)的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品、經(jīng)臨床驗(yàn)證的遺傳代謝病與分析物之間的關(guān)系。說明其他情況，如數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測(cè)以及最終是否納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對(duì)異常值或缺失值的處理等。應(yīng)對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述： 臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述 臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。若適用人群包含新生兒，應(yīng)設(shè)定合理、明確的樣本入組標(biāo)準(zhǔn)（例如體重、年齡等）。 ：本類試劑的適用樣本類型為干血斑，可參考相關(guān)管理規(guī)范等文件對(duì)樣本的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。 ： 應(yīng)明確性能研究使用的儀器掃描模式，不同的掃描模式可能會(huì)導(dǎo)致不同的研究結(jié)果，必要時(shí)應(yīng)分別描述不同模式下的性能指標(biāo)。針對(duì)本類產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)主要包括以下要求： 對(duì)可能影響檢測(cè)精密度的主要變量進(jìn)行驗(yàn)證，除檢測(cè)試劑本身的影響外，應(yīng)對(duì)不同儀器、操作者、地點(diǎn)、精密度評(píng)價(jià)周期等要素進(jìn)行相關(guān)的驗(yàn)證。其目的是使基質(zhì)中分析物濃度不變，內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度遞減，最終通過檢測(cè)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的濃度來模擬研究檢測(cè)限。 精密度參考品應(yīng)選擇能夠代表所有待測(cè)分析物結(jié)構(gòu)及性能評(píng)估要求的分析物建立精密度參考品。 （二）主要原材料的研究資料應(yīng)提供主要原材料的選擇與來源、制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等的研究資料。掃描模式主要包括以下四種：前體離子（ precursorion,PI）掃描、中性丟失（ NL）掃描、多反應(yīng)監(jiān)測(cè)（ MRM）掃描和產(chǎn)物離子（ production,PI）掃描。氨基酸、肉堿及琥珀酰丙酮檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 [推薦閱讀 ] 第一篇：氨基酸、肉堿及琥珀酰丙酮檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 5 氨基酸、肉堿及琥珀酰丙酮檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)氨基酸、肉堿及琥珀酰丙酮檢測(cè)試劑（串聯(lián)質(zhì)譜法）注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。前體離子掃描通常用于?；鈮A的分析檢測(cè)，在第二級(jí)質(zhì)量分析器中選擇特定質(zhì)荷比的產(chǎn)物離子，測(cè)定在第一級(jí)質(zhì)量分析器中一定質(zhì)量范圍內(nèi)所有能產(chǎn)生該碎片的前體離子。 、肉堿和琥珀酰丙酮內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品：一般為經(jīng)過同位素標(biāo)記的待測(cè)分析物。 精密度參考品應(yīng)設(shè)置多個(gè)具有代表性意義的濃度水平，一般包括正常內(nèi)源性水平、醫(yī)學(xué)決定水平、異常值（異常高值 /異常低值）水平等，各待測(cè)分析物可根據(jù)臨床實(shí)際情況和指標(biāo)設(shè)置的臨床意義，選擇不同的濃度水平設(shè)定參考品，并提交選擇設(shè)定的依據(jù)。測(cè)量的結(jié)果符合試劑偏差及精密度等要求的最低濃度水平作為檢測(cè)限。 例如：為期至少 XX 天的連續(xù)檢 測(cè)，每天至少由 X 人完成不少于 X次的完整檢測(cè)，從而對(duì)批內(nèi) /批間、日內(nèi) /日間以及不同操作者之間的精密度進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。若不同的機(jī)型會(huì)導(dǎo)致不同的研究結(jié)果，也應(yīng)分別進(jìn)行詳述。主要包括冷藏和冷凍條件下的儲(chǔ)存條件研究、有效期驗(yàn)證、運(yùn)輸穩(wěn)定性驗(yàn)證以及干血斑萃取后儲(chǔ)存條件的驗(yàn)證等。 應(yīng)根據(jù)疾病發(fā)病率和性能要求等估算合理的樣本量，并在臨床試驗(yàn)方案中明確樣本量確定的依據(jù)。 /排除的情況、盲法操作流程等。 ，對(duì)本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。建議聲稱的遺傳代謝病應(yīng)盡量覆蓋我國相對(duì)常見的病種，可參考表 1 中所列的疾病。 說明檢測(cè)時(shí)應(yīng)特別注意的事項(xiàng)，如對(duì)精密度的控制措施、溶液的保存條件、其他影響檢測(cè)的因素等。 12.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容： 如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。 遺傳代謝病的發(fā)病機(jī)理為維持機(jī)體正常代謝所必需的酶類、受體和載體等蛋白質(zhì)缺陷，導(dǎo)致機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝異常，從而引起一系列臨床表現(xiàn)。本指導(dǎo)原則不適用于對(duì)相關(guān)疾病的確證和產(chǎn)前篩查項(xiàng)目。應(yīng)提供質(zhì)控品的選擇、制備和賦值資料。 （包括各級(jí)工作液、萃取試劑、衍生化試劑、流動(dòng)相等）的選擇、配比、用量的確定和驗(yàn)證過程。 正確度建議采用回收實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行正確度的評(píng)價(jià)， 同時(shí)可結(jié)合其他合理方法（如方法學(xué)比對(duì)等）進(jìn)行研究。建議至少在內(nèi)源性水平附近濃度對(duì)每種干擾物質(zhì)的干擾影響進(jìn)行評(píng)價(jià)。 應(yīng)明確樣本入組標(biāo)準(zhǔn)（例如體重、年齡等），并說明試驗(yàn)方案及其合理性。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇應(yīng)盡量考慮擬申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)和預(yù)期用途。在整個(gè)臨床試驗(yàn)過程中均應(yīng)遵循預(yù)定的方案，不可隨意改動(dòng)。 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法。應(yīng)提供連續(xù) 3 個(gè)生產(chǎn)批次樣品的檢驗(yàn)合格報(bào)告。明確采樣前處理、消毒、采樣量、保存條件及期限（短期、長期）、運(yùn)送條件、凍融次數(shù)的限制等。 樣本采集、運(yùn)輸及處理不當(dāng)、未按說明書操作等均有可能導(dǎo)致假陽性或假陰性結(jié)果，例如：血液未均勻浸透血斑區(qū)域、濾紙干血片打孔時(shí)打得太靠近血斑的邊緣、樣品收集或樣品干燥有問題、由于樣品受熱受潮，不能洗脫血斑、血斑濾紙受排泄物污染等等。 第三篇：酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 附件 1 酶聯(lián)免疫法檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 一、前言 本指導(dǎo)原則主要針對(duì)酶聯(lián)免疫類檢測(cè)試劑的主要原材料、生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系、產(chǎn)品質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)提出指導(dǎo)性技術(shù)要求。主要生物原料若為企業(yè)自己生產(chǎn)，其工藝必須相對(duì)穩(wěn)定；若購買，其供應(yīng)商要求相對(duì)固定，不能隨意變更供應(yīng)商，如果主要原料（包括工藝）或其供應(yīng)商有變更，應(yīng)依據(jù)國家相關(guān)法規(guī)的要求進(jìn)行變更申請(qǐng)。 溶 解性：將牛血清白蛋白配成 10%溶液，在 18 26℃時(shí)，溶解時(shí)間應(yīng)≤ 15 分鐘， pH值應(yīng)為 。 （ 3）其他材料 包括試劑瓶標(biāo)簽、粘膠紙、鋁箔袋、襯墊、可密 封塑料袋、說明書、干燥劑和包裝外盒等，應(yīng)參照國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》和《醫(yī)療器械說明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)管理規(guī)定》建立相應(yīng)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。 CV 值結(jié)果應(yīng)符合相關(guān)產(chǎn)品的功能性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，一般批內(nèi) CV≤ 5％，批間 CV≤ 10％。 球蛋白含量：取待測(cè)血清 1ml，采用飽和硫酸銨法進(jìn)行沉淀，沉淀溶于 %氯化鈉溶液，至 1ml，用 Lowry 方法測(cè)定，蛋白含量應(yīng)≤2mg/ml。這類原料可用于包被酶標(biāo)反應(yīng)板、標(biāo)記相關(guān)酶（如辣根過氧化物酶、堿性磷酸酶等）、中和反應(yīng)用抗原或抗體、制備校準(zhǔn)品（標(biāo)準(zhǔn)品）等。 四、參考文獻(xiàn) .《臨床遺傳代謝病》，人民衛(wèi)生出版社，.《中國藥典》（ 2021 年版），中國醫(yī)藥科技出版社 .3.《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》（ 2021 年版），（衛(wèi)婦 社發(fā)〔 2021〕 96 號(hào)） ,2021 年12 月 1 日 .4.《新生兒疾病篩查管理辦法》（中華人民共和國衛(wèi)生部令第 64 號(hào) ） ， 2021 年 3 月 5日 .,FreeCarnitine,andAcylcarnitinesUsingTandemMassSpectrometry ，GuidanceforIndustryandFDAStaff ， FDA ，； ,PA:ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute。 本試劑盒適用于全血干血斑樣本檢測(cè)，不適用于其它樣本檢測(cè)。 5.【適用儀器】明確所有適用儀器的具體型號(hào)，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導(dǎo)用戶操作。附錄中應(yīng)將內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品、標(biāo)準(zhǔn)品、質(zhì)控品的設(shè)計(jì)及來源，參考品設(shè) 置，生產(chǎn)工藝流程及質(zhì)控關(guān)鍵點(diǎn)等重點(diǎn)內(nèi)容予以明確。 具體試驗(yàn)過程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)； 陽性病例后續(xù)操作方法、病例脫落情況，以及是否符合臨床試驗(yàn)方案等。在產(chǎn)品說明書中應(yīng)根據(jù)臨床結(jié)果對(duì)檢出的遺傳代謝病和分析物指標(biāo)異常情況進(jìn)行描述，其中采用回顧性病例進(jìn)行的研究應(yīng)另行說明。 申請(qǐng)人還應(yīng)同時(shí)選擇已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為對(duì)比試劑，與考核試劑進(jìn)行一定例數(shù)的比較研究試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)考核試劑的臨床準(zhǔn)確性。根據(jù)該類試劑的臨床用途，應(yīng)盡量降低產(chǎn)品的假陰性率，并將假陽性率控制在一定范圍。其他還可能包 括潛在患者（如母親）引入的化合物、樣本采集過程中加入的化合物、血液中存在的其他化合物等，例如常用藥物、麻醉劑、消毒劑、服用的營養(yǎng)物質(zhì)、機(jī)體其他代謝產(chǎn)物等。應(yīng)結(jié)合性能指標(biāo)和臨床意義，設(shè)定合理的線性范圍。應(yīng)標(biāo)明關(guān)鍵工藝質(zhì)控步驟，并詳細(xì)說明該步驟的質(zhì)控方法及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)至少設(shè)置高、低兩個(gè)濃度水平的質(zhì)控品。 本指導(dǎo)原則主要適用于利用串聯(lián)質(zhì)譜法，對(duì)干血斑樣本中相關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)的試劑，包括采用衍生法處理后對(duì)氨基酸和肉堿進(jìn)行檢測(cè)的試劑和采用非衍生法對(duì)氨基酸、琥珀酰丙酮和肉堿進(jìn)行檢測(cè)的試劑。相關(guān) 的 遺 傳 代 謝 病 主 要 包 括 氨 基 酸 代 謝 障 礙（ Disordersofaminoacidmetabolism ）、 脂 肪 酸 氧 化 障 礙（ FattyAcidOxidationdisorders ） 和 有 機(jī) 酸 代 謝 障 礙（ Organicacademiadisorders）等。各項(xiàng)評(píng)估應(yīng)包括評(píng)估方法、數(shù)據(jù)和結(jié)果。 上機(jī)檢測(cè)：儀器準(zhǔn)備、設(shè)置、儀器使用相關(guān)參數(shù)及結(jié)果處理。 介紹臨床適應(yīng)癥及背景，說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。 應(yīng)明確樣本的納入與排除情況。 點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包 括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。所有樣本均應(yīng)可以溯源。對(duì)于實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。例如，設(shè)計(jì)高低兩個(gè)濃度樣本交叉連續(xù)進(jìn)樣，并重復(fù)多次，較低濃度 樣本的檢測(cè)結(jié)果應(yīng)符合其準(zhǔn)確性的要求。應(yīng)對(duì)每項(xiàng)精密度指標(biāo)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)做出合理要求，如標(biāo)準(zhǔn)差或變異系數(shù)的范圍等。例如，將不同濃度的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品添加至人全血中制備成一系列干血斑，用空白萃取液萃取后進(jìn)行檢測(cè)； 或者用含不同濃度內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的萃取液對(duì)干血斑萃取后進(jìn)行檢測(cè)，等等。 如需使用待測(cè)分析物 /內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品的替代物質(zhì)制備參考品，應(yīng)提交相應(yīng)的評(píng)估資料。 、樣品前處理方法、掃描模式及選擇依據(jù)、數(shù)據(jù)采集及處理方法等。 該類試劑使用的串聯(lián)質(zhì)譜主 要為三重四極桿串聯(lián)質(zhì)譜和四極桿離子阱串聯(lián)質(zhì)譜（ Qtrap）。 本指導(dǎo)原則是針對(duì)該類試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。中性丟失掃描通常用于氨基酸的分析檢測(cè)，以恒定的質(zhì)量差異，在一定質(zhì)量范圍內(nèi)同時(shí)測(cè)定第一級(jí)、第二級(jí)質(zhì)量分析器中所有的前體離子和產(chǎn)物離子， 檢測(cè)能產(chǎn)生特定中性碎片丟失的前體離子。每種待測(cè)分析物應(yīng)對(duì)應(yīng)其標(biāo)記后的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品，如有特殊情況無法對(duì)應(yīng)其自身標(biāo)記的內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)說明理由，