【正文】 青霉（ Pen chrysogenum ）。 對 流感嗜血桿菌 和百日咳鮑特氏菌亦具一定抗菌活性 ， 對梭狀芽孢桿菌屬、消化鏈球菌、 厭氧菌 以及產(chǎn)黑色素擬桿菌等具良好抗菌作用。現(xiàn)已證明青霉素內(nèi)酞胺環(huán)上的高反應(yīng)性肽鍵受到轉(zhuǎn)肽酶活性部位上絲氨酸殘基的羥基的親核進(jìn)攻形成了共價鍵，生成青霉噻唑?；?酶復(fù)合物，從而不可逆的抑制了該酶的催化活性。因此青霉素的質(zhì)量單 位為 : 青霉素鈉等于 1 個青霉素單位。目前中國青霉素工業(yè)鹽產(chǎn)能已達(dá) 10 萬噸 /年，而每年全球需求量也只有 5— 6 萬噸，將青霉素作為制備其他抗生素母核的原 料，讓絕大部分抗生素品種擺脫了依賴進(jìn)口的局面。在 此之前，歐洲根本不把亞洲制藥工業(yè)放在眼里，因為當(dāng)時亞洲尚無現(xiàn)代化工業(yè)可言，更何況制藥工業(yè)了。到了 1943 年，制藥公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了批量生產(chǎn)青霉素的方 式 。 1928 年，英國細(xì)菌學(xué)家 弗萊明 發(fā)現(xiàn)一個與空氣意外接觸過的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長出了一團(tuán)青綠色霉菌。 關(guān)鍵詞： 青霉素 ； 發(fā)酵 ； 分批 ；工藝 ； 生產(chǎn) 四川理工學(xué)院畢 業(yè)設(shè)計 II Abstract The design penicillin G sodium as the background, conduct an annual output of 1,200 tons sodium penicillin fermentation plant preliminary design process, in order to achieve P. Chrysogenum strain amplifying cultured smooth transition, the design with the current mainstream of the three fermentation production of penicillin , strain through seed fermentation seed after expanding culture into the secondary fermentation and then into the fermentation. By craft demonstration, seed pots and secondary seed medium was added in one jar fermentation fedbatch fermentation in order to ensure the healthy growth of P. chrysogenum. By process calculation, design selection 2 seed pots, three two seed pots, six fermentation tanks. Plant uses three design, put different types of tanks in different layers, in order to meet production needs. In this design, the design fully consider the theoretical amount of rationality, but also take into account the actual production of the feasibility of materials, energy and fermentation control factors calculations carried out, to let the design is plete and accurate. Key words: Penicillin。 （ 5）撰寫設(shè)計說明書一份； （ 6）產(chǎn)品規(guī)格： 青霉素鈉鹽 ； （ 7）生產(chǎn)安排：年生產(chǎn)天數(shù)為 280 天 ； （ 8）淡旺季生產(chǎn)任務(wù)比例： 無淡旺季 ； 2．指定查閱的主要參考文獻(xiàn)及說明 （ 1）吳思方 .發(fā)酵工廠工藝設(shè)計概論 [M].北京： 中國輕工業(yè)出版社 .20xx； （ 2）梁世中 .生物工程設(shè)備 [M].北京： 中國輕工業(yè)出版社 .20xx； （ 3）姚玉英 .化工原理 (上、下 )[M].北京： 天津大學(xué)出版社 .1999； （ 4）陸敏 . 化學(xué)制藥工藝與反應(yīng)器 [M].北京： 化學(xué)工業(yè)出版社 .20xx； （ 5） 季陽萍 .化工制圖 [M].北京： 化學(xué)工業(yè)出版社 .20xx； 3．進(jìn)度安排 設(shè)計（論文）各階段名稱 起 止 日 期 1 查閱資料，初步擬定設(shè)計方案 03月 10 日 03月 20 日 2 生產(chǎn)工藝論證及工藝參數(shù)的選擇 03月 21 日 04月 12 日 3 工藝計算 04 月 13 日 04月 24 日 4 車間設(shè)備設(shè)計、選型及車間布置設(shè)計 04 月 25 日 05月 15 日 5 圖紙繪制 05 月 16 日 05月 29 日 6 設(shè)計說明書修訂、排版及裝訂 05 月 30 日 06月 8 日 7 畢業(yè)答辯 6 月中旬 摘要 I 摘 要 本畢業(yè)設(shè)計 以 青霉素 G 鈉 為背景 ，進(jìn)行 年產(chǎn) 1200 噸青霉素 鈉鹽 發(fā)酵 車間 工藝 初步設(shè)計 ， 為了實現(xiàn) 產(chǎn)黃青霉 菌種放大 培養(yǎng) 的平穩(wěn)過渡，設(shè)計采用 目前主流的 三級發(fā)酵工藝進(jìn)行青霉素的生產(chǎn)，菌種經(jīng)種子發(fā)酵罐擴(kuò)培后進(jìn)入二級種子發(fā)酵罐再進(jìn)入發(fā)酵罐。 process。此后的鑒定表明，上述霉菌為點青霉菌，因此弗萊明將其分泌的抑菌物質(zhì)稱為青霉素。到 1944 年 底 ， 青霉素 藥物的供應(yīng)已經(jīng)足夠治療第二次世界大戰(zhàn)期間所有參戰(zhàn)的盟軍士兵。上述三種產(chǎn)品占抗感染藥物原料藥的 78%，用于生產(chǎn)這些半合成產(chǎn)品所需消耗的青霉素約占全部產(chǎn)量的 四分之三 。側(cè)鏈基團(tuán)不同，形成不同的青霉素，主要是青霉素 G。細(xì)菌的細(xì)胞壁是一層堅韌的厚膜，主要由多糖組成，也含有蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，用以抵抗外界的壓力，維持細(xì)胞的形狀。 因為 青霉素的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞壁的成分粘肽結(jié)構(gòu)中的 D丙氨酰 D丙氨酸近似，可與后者競爭轉(zhuǎn) 肽酶 ，阻礙 粘肽 的形成，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁四肽側(cè)鏈和五肽交連橋的結(jié)合而阻礙細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用。 產(chǎn)品藥理 青霉素 為β內(nèi)酰胺抗生素對革蘭陽性菌及某些革蘭陰性菌有較強(qiáng)的抗菌作用，金黃色葡萄球菌 (金葡菌 )、肺炎球菌、淋球菌及鏈球菌等對本品高度敏感；腦膜炎雙球菌、破傷風(fēng)桿菌 、 白喉桿菌及梅毒螺旋體也很敏感。今常用綠色絲狀菌為代表。 青霉素發(fā)酵過程 青霉素發(fā)酵過程中的代謝變化分為菌體生長、青霉素合成和菌體自溶三個階段 [2] 菌體生長階段 發(fā)酵培養(yǎng)基接種后生產(chǎn)菌在合適的環(huán)境中經(jīng)過短時間的適應(yīng)，即開始發(fā)育、生長和繁殖，直至達(dá)到菌體的臨界濃度。此外，由于存在著抗生素合成和菌體合成二條不同的代謝途徑，需要嚴(yán)格控制發(fā)酵條件，以利抗生素合成代謝的進(jìn)行。 天然青霉素的生產(chǎn)方法 天然 青霉素 G 生產(chǎn)可分為菌種發(fā)酵和提取精制兩個步驟。 6APA 是利用微生物產(chǎn)生的青霉素酰化酶裂解青 霉素 G 或 V而得到。傳統(tǒng)的生物產(chǎn)品發(fā)酵多用此過程，它除了控制溫度和 pH 及通氣以外，不進(jìn)行任何其他控制，操作簡單。準(zhǔn)備和滅菌等非生產(chǎn)占用時間，第二章 工藝設(shè)計 9 提高設(shè)備利用率，節(jié)省勞動力和工時；④由于滅菌次數(shù)減少，使測量儀器探頭的壽命得 以延 長，節(jié)約了成本；⑤容易對過程進(jìn)行優(yōu)化控制， 有效地提高發(fā)酵產(chǎn)率。 流加發(fā)酵 （ 補料分批發(fā)酵 ）與 分批發(fā)酵 相比，特點在于使發(fā)酵系統(tǒng)中維持 很低的 基質(zhì) 濃度。 而且 微生物合成含有芐基基團(tuán)的青霉素 G，需在發(fā)酵中加入前體苯乙酰胺。 第二章 工藝設(shè)計 11 工藝流程 根據(jù)工藝設(shè)計，初步確定工藝流程，見圖 21. 圖 21 工藝流程簡圖 發(fā)酵過程優(yōu)化控制 發(fā)酵過程中溫度的控制 青霉素發(fā)酵的最適溫度隨所用菌株的不同可能稍有差別 ， 但一般認(rèn)為應(yīng)在 25℃ 左右。 在 發(fā)酵液 pH 和氨氮含量都低時，補加氨水，就可以達(dá)到調(diào)節(jié) pH 和補充氨氮的目的。若通氣流量過低 ， 這些泡沫中的氣體不能及時交換 ， 氣泡內(nèi)的氧氣很快被消耗 ， 并充滿了二氧化碳 ， 使菌呼吸受到抑制 ， 直接 影響發(fā)酵產(chǎn)量。因此 ， 生產(chǎn)上根據(jù) 鏡檢 判斷 ， 在自溶期即將來臨之際 ， 迅速停止發(fā)酵 ， 立刻放罐 ， 將發(fā)酵液迅速送往提煉工段。 發(fā)酵罐設(shè)計技術(shù)指標(biāo) 擬 設(shè)計發(fā)酵罐公稱容積 [4]： 0V =200m3 年產(chǎn)量： G =1200 噸 年工作日： m =280天 發(fā)酵周期： t =7d 發(fā)酵周期 =發(fā)酵培養(yǎng)時間 +輔助時間 =136hr+32hr=168hr=7d （輔助時間含清洗、進(jìn)料、消毒、接種時 間，不含設(shè)備檢修） 發(fā)酵平均單位： mU =70000 單位 /毫升 成品效價： pU =1667 單位 /毫克 發(fā)酵液收率： m? =90% 裝料系數(shù) : 0? =80% 發(fā)酵熱： FQ =5500kJ/m3 h (2) 循環(huán)冷卻水（水溫 20～ 25℃，△ t=5℃， ） 循環(huán)水用量（ c=水的 比熱容 (2) 料液高度： 3LC21 3 1= H + D =4 85 4CVDHDD? ? 3 80% 1= 4? ? ? ??? = (3) 傳熱面積計算 蛇管傳熱系數(shù)取 900 kcal/㎡ .h.℃ 發(fā)酵溫度為 27℃，循環(huán)水為 20～ 25℃，低溫水為 9～ 14℃， 則傳熱溫差 ： 1 ( 2 7 2 0 ) ( 2 7 2 5 ) 3 .9 92 7 2 02 7 2 5mt In? ? ?? ? ???℃ 2 ( 2 7 9 ) ( 2 7 1 4 ) 1 5 .3 82 7 92 7 1 4mt In? ? ?? ? ???℃ 設(shè)計計算時均取傳熱溫差較小的循環(huán)水?dāng)?shù)據(jù) 則傳熱面積為 ： 25 2 0 0 mtmk QA ??????? 取 230m2 (4) 冷卻水管計算 最大熱負(fù)荷下耗水量： 第四章 設(shè)備設(shè)計及選型 25 hrkgC QW /3 9 0 4 5 ??????? 大大 冷卻水流速 ～ 3m/s，取 2 m/s 冷卻水管總截面積： 3 6 0 01 0 0 02 3 9 0 4 8 mVWS ??????? 進(jìn)水總管直徑 ： mS 3 ???? ?總 取 mm85d ?總 (d 總 ： 內(nèi)直徑， 外徑： 95mm， 水管壁厚： 5mm) ① 內(nèi)蛇管（選冷拔無縫鋼管 GB816388） 取冷卻管豎直蛇管組數(shù) n=12，計算冷卻蛇管管徑： mn Sd 30 ?? ???? ? 查流體管 GB816320xx 取 ,25d 0 ??? mm 冷卻管總長 ： mdAAAL 9 2 90 2 3 000 ????? ?? 外加 15 米連接管，則 L總 ??? 每組蛇管長 ： mnLL 0 ??? 取豎蛇管兩直管（相對的蛇管）距離為 ， 則兩端彎管總長： 0 0 .5 1 .5 7I D m??? ? ? ? 取罐內(nèi)附體體積為 3m 罐內(nèi)總體積 ： V V V V? ? ?總 液 管 附 體 . 02 50. 78 5% 2 ?????? = m3 筒體部分液深 =VVS?總 封 23 ?? ?? 豎蛇管總高 H管 =液深 +深入封頭部分（取 ） = 直管高 hH? 管 ?兩 端 彎 管 高 == 四川理工學(xué)院畢業(yè)設(shè)計 26 一圈管長 mIhI 0 ?????? 12 組蛇管每組繞 6 圈，則 傳熱面積 mI ????????? ?? 壁距取 ，管間距取 倍管徑， 校核筒體內(nèi)寬度 筒體內(nèi)寬度 =攪拌器 +（管徑 4+管間距 3+壁距） 2 （攪拌器寬度取 ） =+ （ 4+ 25 12+） 2 =＜ ?寬 度 合 格 ② 外加盤管（取熱軋無縫鋼管 GB816387 7146?? ） ??? ??? DdA? 取 70 圈，間距 校核總傳熱面積 A A A??蛇 管 盤 管 ?????? =＞ 230m2 校核總高度 ???????? 間距管徑h =＞ ? 面積和高度都合格 (5) 攪拌器設(shè)計及功率計算 [9] ① 攪拌器設(shè)計 進(jìn)行攪拌槳葉設(shè)計 ， 初定放三檔槳葉 ， 由于上、中、下道槳所處液位不一樣 ，因壓強(qiáng)關(guān)系致使通風(fēng)量體積改變 ， 在發(fā)酵罐罐徑不變情況下氣流通過液量的流速就會不一樣 ， 由生產(chǎn)經(jīng)驗可知： V 底 ＜ V 中 ＜ V 上 。