【正文】 象 ? 清潔驗(yàn)證產(chǎn)品與設(shè)備分組 ? 殘余物限度的確定 ? 分析方法的選擇 ? 取樣方法的選擇 設(shè)備清潔和清潔驗(yàn)證（略） 三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 殘余物限度的確定方法 三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 分析方法的選擇 三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 取樣方法的選擇 三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 ? 片劑清潔驗(yàn)證的取樣點(diǎn) 操作間 取樣點(diǎn) 粉碎間 粉碎機(jī)、容器、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口 配料間 振蕩篩、容器、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口 制粒間 槽型混合器、 V－混合器、容器、墻面、臺秤、排風(fēng)口、送風(fēng)口、搖擺式顆粒機(jī)、沸騰制粒機(jī)（包括過濾袋、進(jìn)風(fēng)口濾器） 壓片間 壓片機(jī)、容器、天平、桌面、墻面、排風(fēng)口、送風(fēng)口 內(nèi)包間 桌面、數(shù)片器、泡罩包裝機(jī)加料斗、墻面 外包間 桌面、墻面 中間站 容器、墻面 清潔工具 紗布、墩布、毛刷 三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 生產(chǎn)過程 GMP管理系統(tǒng) （換品種清場 QA檢查程序） 按 SOP進(jìn)行清潔、清場 QA在規(guī)定點(diǎn)擦試取樣 QC檢測殘余物 結(jié)果高于標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)果低于標(biāo)準(zhǔn) QA發(fā)放清場合格證 超過規(guī)定效期 車間換品種生產(chǎn) 三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 實(shí)例：換品種清場活性殘余物限度確定及檢測方法 三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 工藝驗(yàn)證（主要工藝參數(shù)確認(rèn)） 工藝驗(yàn)證 劑型 參數(shù) 方 法 片 劑 粉碎過篩 原輔料細(xì)度 篩析 制 粒 混合時(shí)間 記錄 粘合劑用量、混合時(shí)間 記錄 干燥溫度、時(shí)間 記錄 顆粒均勻度 含量測定 顆粒水分含量 水分測定法 顆粒分布及流動(dòng)性 篩析、松密度、堆密度、休止角 壓 片 外觀 目測 片重、硬度 檢測 含量、均勻度、崩解時(shí)限 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測 原 料 藥 單元 反應(yīng) 配料比 稱量檢測 反應(yīng)條件 檢測、記錄 收率 計(jì)算 中間體質(zhì)量 檢測 精干包 精制、干燥條件 檢測記錄 收率 計(jì)算 成品質(zhì)量 按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測 驗(yàn)證周期 新產(chǎn)品投產(chǎn)前進(jìn)行工藝驗(yàn)證； 生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更時(shí)進(jìn)行驗(yàn)證。 物料是否根據(jù)性質(zhì)合理存放。 二、物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商的審計(jì)檢查清單舉列（化學(xué)原料藥） A、檢查的文件 ? 1. 藥品主文件 ? 主文件：設(shè)施 ? 主文件：產(chǎn)品 ? 審核信函 ? 修正案 ? 2. 工藝流程圖 ? 3. 開發(fā)報(bào)告／驗(yàn)證報(bào)告 B、審查的數(shù)據(jù)和過程 ? 4. 組織和人員 ? 5. 設(shè)施 ? 6. 批記錄審核 ? 7. 設(shè)備校準(zhǔn)／確認(rèn) ? 8. 工藝改變控制 ? 9. 穩(wěn)定性數(shù)據(jù) ? 10. 輔助系統(tǒng) C、失敗的調(diào)查 ? 11. 投訴 ? 12. 返工批 ? 13. 拒絕批 ? 14. 退貨／收回 二、物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商的審計(jì)檢查清單舉列（化學(xué)原料藥） ? 1. 藥品主文件 – 申報(bào)日期 – 是否有對主文件答復(fù)的函件 ? 答復(fù)日期： 說明： – 是否有針對答復(fù)函件的修正案 ? 日期： 說明： – 是否有對主文件的補(bǔ)充／更新文件 ? 日期： 說明： – 是否有關(guān)于在藥品主文件，規(guī)格，接受標(biāo)準(zhǔn)或生產(chǎn)工藝方式改變后通知公司的程序 ? 核對前兩年的年度審計(jì)報(bào)告．生產(chǎn)工藝是否有顯著改變 ? ? 2. 工藝流程圖 – 是否有詳細(xì)的工藝流程圖： ? 圖紙標(biāo)明： – 操作單元 ? – 所用的設(shè)備 ? – 加料步驟 ? – 工藝的關(guān)鍵步驟 ? – 關(guān)鍵參數(shù) ? – 監(jiān)控點(diǎn) ? ? 圖紙是否經(jīng) QA部門批準(zhǔn) ? ? 圖紙是否能正確反映生產(chǎn)工藝 ? ? 3. 開發(fā)報(bào)告 /驗(yàn)證報(bào)告 – 是否能提供認(rèn)可的原料藥生產(chǎn)工藝開發(fā)報(bào)告 ? – 是否能提供認(rèn)可的原料藥生產(chǎn)工藝驗(yàn)證方案 ? – 是否能提供生產(chǎn)工藝驗(yàn)證報(bào)告： 二、物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商的審計(jì)檢查清單舉列（化學(xué)原料藥） ? 開發(fā)報(bào)告 /驗(yàn)證報(bào)告 – 是否能提供生產(chǎn)工藝驗(yàn)證報(bào)告： ? 是否包括下列數(shù)據(jù)： – 中間品 來源及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)； – 工藝步驟和限度； – 返工，母液。 接觸藥品氣體介質(zhì)的質(zhì)量符合性 ●藥典標(biāo)準(zhǔn)：氧氣 → 醫(yī)用氧， ●惰性氣體：氮?dú)?→ 高純氮（ ％）， ●壓縮空氣或真空系統(tǒng) 三級過濾， 注射劑的終端過濾 ? 特殊物料管理 生物制品的菌毒種管理 用于疫苗生產(chǎn)的動(dòng)物是否是清潔級以上的動(dòng)物 二、物料管理系統(tǒng)自檢 GMP關(guān)于物料管理的要求 ? 舉例：麻醉品、精神類特殊物料的現(xiàn)場管理 ? 標(biāo)簽說明書的管理 關(guān)注 SFDA有關(guān)法規(guī)的變化 ●藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定（局 24號令） ●關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品和生物制品說明書規(guī)范細(xì)則的通知 ●關(guān)于印發(fā)中藥、天然藥物處方藥說明書指導(dǎo)原則的通知 企業(yè)標(biāo)簽 /說明書的修訂備案 QA對印制稿的審核 /校對 新標(biāo)簽 /說明書的啟用時(shí)間 /批號 作廢標(biāo)簽 /說明書的銷毀 過程記錄 二、物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) 制藥企業(yè)和供應(yīng)商 ●利益共享 ●技術(shù)共進(jìn) ●系統(tǒng)：動(dòng)態(tài)管理 (前期、日常、階段 ) ●實(shí)例：與供應(yīng)商“技術(shù)共進(jìn)”實(shí)現(xiàn)復(fù)合鋁內(nèi)包裝材料技術(shù)升級 （針孔度檢測，強(qiáng)氧化物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)，膜保護(hù)穩(wěn)定技術(shù)） 二、物料管理系統(tǒng)自檢 (供、需關(guān)系的發(fā)展 ) 類別 傳統(tǒng)供貨關(guān)系 現(xiàn)代供貨關(guān)系 供戶 對手 伙伴、雙贏、互利 供戶關(guān)系 短期或長期 長期、穩(wěn)定、共同發(fā)展 供戶數(shù)量 多、越多越好 少、單一來源 合同期限 短 長 交貨數(shù)量 多 少、交貨次數(shù)多 質(zhì)量 檢驗(yàn)和復(fù)驗(yàn) 源頭和過程控制 生產(chǎn) 大批量 小批量 價(jià)格 具有競爭性 依據(jù)成本商談 降低成本 偶爾降低成本 不斷降低成本 聯(lián)系 訂單聯(lián)系 電信、口頭聯(lián)系靈活性 交貨期 月 周、日 二、物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商審計(jì) ? 審計(jì)是一項(xiàng)有計(jì)劃性、用文件形式記錄，用來判定生產(chǎn)行為是否嚴(yán)格遵循已經(jīng)建立的標(biāo)準(zhǔn)以及其遵守規(guī)范的程度的活動(dòng)。 供應(yīng)商供貨產(chǎn)品年度質(zhì)量回顧：由 QA在每年的 1月份對供應(yīng)商上一年的供貨質(zhì)量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，內(nèi)容包括：產(chǎn)品名稱、供貨批次、數(shù)量、交貨時(shí)間準(zhǔn)確度、檢驗(yàn)合格率、質(zhì)量差錯(cuò)情況、售后服務(wù)等。 – 以及對每批采取的后續(xù)措施 ? ? 14. 退貨 /收回 – 上年有多少退貨／收回批 ? – 是否有認(rèn)可的處理退貨／收回批的 SOP? – 退貨／收回的原因是否涉及到其它批，如果是，是否進(jìn)行調(diào)查并采取適當(dāng)?shù)拇胧?? – 對退貨批是如何處理的 ? 二、物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商的審計(jì)檢查清單舉列（包裝材料） ? 1. SOPS ? 2. 人員 ? 3. 設(shè)施 ? 4. 清潔程序 ? 5. 清場程序 ? 6. 內(nèi)包裝材料 ? 7. 印刷的包裝材料 ? 8. 校準(zhǔn)記錄 ? 9. 投訴，拒絕，退回 ? 10. 包裝材料供應(yīng)商審計(jì) 二、物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商的審計(jì)檢查清單舉列（包裝材料） ? 1. SOPS – 是否有全套可用的 SOPs? ? 是否是最新版本 ? ? SOPs是否詳細(xì)，清楚，語言明了，人員易于操作 ? ? 2. 人員 – 人員是否按照相關(guān) SOP進(jìn)行培訓(xùn)并有記錄 ? – 提問幾位人員，考察其崗位操作知識． – 人員是否熟悉 GMP的基本概念 ? – 有要求時(shí)，人員是否按 SOP要求著裝 ? ? 3. 設(shè)施 – 設(shè) 施的維護(hù)是否良好 ? – 設(shè)施是否整潔，有序，并有足夠的空間供放置設(shè)備和操作 ? – 所有工作區(qū)是否有正在加工的產(chǎn)品的名標(biāo)志稱 ? – 不同操作之間是否有適當(dāng)?shù)母綦x以防混淆 ? ? 4. 清潔程序 – 是否有設(shè)施的書面清潔程序 ? ? 是否有文件證據(jù)證明按照清潔程序進(jìn)行了清潔 ? – 是否有生產(chǎn)設(shè)備的書面清潔程序 ? ? 不同包裝材料生產(chǎn)之間 ? 二、物料管理系統(tǒng)自檢 供應(yīng)商的審計(jì)檢查清單舉列（包裝材料） ? 5. 清場程序 – 批是如何定義的 ? – 是否有編制批號的 SOP? – 觀察人員的清場操作．是否有清場 SOP并按此執(zhí)行 ? – 在工作開始之前，檢查工作區(qū)．是否清潔，且無任何前一次操作的遺留物 ? – 對于被拒絕的材料，是否有明確標(biāo)志的容器 ? – 是否有被拒絕的，印制的包裝材料銷毀 SOP并按此執(zhí)行 ? – 是否有 SOP規(guī)定，不得在相鄰的工作區(qū) (不同房間除外 )同時(shí)進(jìn)行板式 (形式 )相似的產(chǎn)品 ? ? 6. 內(nèi)包裝材料 – 生產(chǎn)過程中是否采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施以防止包裝材料被污染 ? – 空氣處理系統(tǒng)是否正常工作 ? – 是否有過程測試和控制 SOP? ? 是否按照 SOP進(jìn)行操作 ? ? 如果被測試的材料超過規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，是否采取糾正措施？ – 是否保留在過程控制中被拒絕的物料的記錄 ? – 是否有 SOP以確保未經(jīng)公司同意不得改變規(guī)格。 1藥品標(biāo)簽、使用說明書等印刷性包裝材料是否與國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)文件一致。 – 人員在上一年是否經(jīng)下列培訓(xùn)： – GMPS – SOPs – 包衣片劑生產(chǎn)技術(shù) – 提問幾位人員，了解其崗位操作知識． – 人員是否能按 SOP進(jìn)行著裝和操作 ? ? 3. 設(shè)施 – 設(shè)施的維護(hù)是否良好 ? – 設(shè)施是否整潔有序，并有足夠的空間放置設(shè)備和操作 ? – 工作結(jié)束時(shí)檢查其是否保持整潔 ? – 所有工作區(qū)是否有正在加工的產(chǎn)品的名稱和批號 ? ? 4. 交叉污染的預(yù)防 – 門是否始終關(guān)閉 ? – 工作服是否清潔，無污漬，無塵，包括鞋 ? – 操作期間，工作區(qū)是否始終保持負(fù)壓 ? – 空氣是否過濾 ? – 是否有過濾器維修 SOP? – 臟設(shè)備轉(zhuǎn)入洗場前是否先加罩 ? 三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 生產(chǎn)管理審計(jì)檢查清單（包衣片劑生產(chǎn)的審計(jì)） ? 5. 設(shè)備及設(shè)施的清潔 – 進(jìn)入操作區(qū)的托盤是否清潔，無藥粉／塵 ? – 設(shè)備是否清潔，無塵 ? – 設(shè)備的設(shè)計(jì)是否符合其用途 ? – 設(shè)備是否與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)或吸附產(chǎn)品 ? – 是否有片劑包衣機(jī)的專門清潔程序 ? – 包衣機(jī)是否有使用日志 ? – 是否有包衣機(jī)清潔程序 ? – 目測一臺未使用的包衣機(jī)： – 清潔狀態(tài)標(biāo)志是否正確 ? – 是否清潔 ? – 清潔程序是否包括小型設(shè)備 (手提電腦，天平 )的清潔 ? – 清潔程序是否說明清潔劑的類型及使用濃度 ? – 是否有壓片包衣機(jī)清潔驗(yàn)證方案 ?是否有文件證明其執(zhí)行 ? – 是否有在得到清潔測試結(jié)果之前，設(shè)備待驗(yàn) SOP? 三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 生產(chǎn)管理審計(jì)檢查清單（包衣片劑生產(chǎn)的審計(jì)） ? 6. 工作程序 – 檢查天平核對記錄： – 數(shù)據(jù)填寫是否完全，準(zhǔn)確 ? – 結(jié)果是否符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) ? – 如果不，是否有采取糾正措施的記錄 ? – 目測核對用的砝碼： – 維護(hù)是否良好 ? – 是否有計(jì)量標(biāo)志 ? – 檢查正在加工品的批記錄： – 主配方是否為原件的復(fù)印件并有簽名 ? – 主配方如有改變是否經(jīng) QA同意 ? – 設(shè)備使用卡上是否有該批的記錄 ? – 記錄是否填寫完全 ? – 是否有 S0P說明包衣溶液在配制后能存放的最長時(shí)間 ? – 包衣后產(chǎn)量計(jì)算是否符合相關(guān) SOP? – 如果不符合，是否填寫偏離報(bào)告并進(jìn)行調(diào)查 ? – 產(chǎn)量是否經(jīng)另外一人核實(shí) ? – 檢查收集片劑的托盤： – 標(biāo)簽是否正確 ? – 是否及時(shí)記錄重量 ? 三、生產(chǎn)管理系統(tǒng)自檢 生產(chǎn)管理審計(jì)檢查清單（包衣片劑生產(chǎn)的審計(jì)） ? 7. 過程控制 – 是否有過程控制 SOP? – SOP是否規(guī)定測試的頻率： – 生產(chǎn)人員測試 ?QC人員測試 ? – 檢查批記錄，是否按測試頻率進(jìn)行 ? – 所有結(jié)果是否符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) ? – 不符合，采取糾正措施 ? – 打印結(jié)果是否標(biāo)記： – 產(chǎn)品名稱，批號，測試日期和時(shí)間，操作者簽名 ? ? 8. 設(shè)備確認(rèn) – 所有包衣設(shè)備是否有認(rèn)可的年度確認(rèn)計(jì)劃 ? – 選一臺壓片機(jī)，檢查其驗(yàn)證方案： – 是否有其獨(dú)有的編號 ? – 所有關(guān)鍵的儀器是否有有效的校準(zhǔn)標(biāo)志 ? – 驗(yàn)證方案是否包括所有的儀器 ? – 驗(yàn)證報(bào)告是否批準(zhǔn) . 三、生產(chǎn)管