【正文】 Alejandro ， MR Maya. Polymeric micelles in mucosal drug delivery: Challenges towards clinical translation[J]. Biotechnology Advances,2015,33(6 Pt 3):1380.[15] Y Cheng ， J Hao ， LA Lee ， MC Biewer ， Q Wang et Controlled Release of Anticancer Drug from SelfAssembled γSubstituted Amphiphilic Poly(εcaprolactone) Micellar Nanoparticles[J]. Biomacromolecules,2012,13(7):21632173.[16] V. Zwilling, E. DarqueCeretti, A. BoutryForveille, et al. Structure and physicochemistry of anodic oxide films on titanium and TA6V alloy. Surf Interface Anal 1999,27(7):629637.[17] S. P. Albu , A. Ghicov , J. M. Macak ,et al. SelfOrganized, FreeStanding TiO2 Nanotube Membrane for Flowthrough Photocatalytic Applications. Nano Lett. 2007, 7 (5):1286–1289[18] ValletReg237。Wang等[19]報道了葉酸和細(xì)胞穿透肽R7修飾的含腙鍵PLGAmPEG膠束，負(fù)載硫酸長春堿以后，在pH= %. 而在pH=%.說明載藥膠束釋放呈pH依賴性。目前這些調(diào)控緩釋的方法僅僅是針對早期的藥物突釋進(jìn)行調(diào)控，這些緩釋系統(tǒng)不能對組織的微環(huán)境做出反應(yīng)，不管種植體周圍組織是否存在感染，抗菌藥物都按既定的方式進(jìn)行釋放。 近年來，在鈦種植體表面用陽極氧化法形成TiO2納米級小管作為局部“藥物納米儲存緩釋器”為種植體局部藥物緩釋提供了新思路。 綜上所述，充分利用TiO2納米管結(jié)構(gòu)的可控性、聚合物膠束良好的穩(wěn)定性、藥物包封率及腙鍵的pH響應(yīng)性能等優(yōu)勢，結(jié)合兩者的優(yōu)勢對鈦基體表面進(jìn)行改性研究，從而達(dá)到鈦種植體表面pH智能響應(yīng)型藥物緩釋的目的，降低藥物全身副作用，改善藥物利用率。目前延長藥物釋放的方法主要是減小TiO2 納米管徑，通過降低藥物釋放率來延長釋放持續(xù)時間，但是此法存在降低藥物裝載總量、納米管直徑調(diào)控范圍有限（20300nm），“突釋”現(xiàn)象明顯以及很難滿足長時間（數(shù)周）藥物連續(xù)釋放的臨床需求等缺點［11］。生物膜是指附著在物質(zhì)表面的微生物實體，是細(xì)菌在復(fù)雜多變的環(huán)境中，產(chǎn)生外部多糖包膜多聚體，使細(xì)菌相互粘連形成膜狀物，它可以通過多種機(jī)制保護(hù)其內(nèi)部的細(xì)菌不受攻擊[3]。據(jù)統(tǒng)計，每年我國植入牙種植體數(shù)百萬顆，人工關(guān)節(jié)、脊柱裝置、冠脈支架數(shù)十萬件，骨折內(nèi)固定器械數(shù)百萬套。隨著優(yōu)質(zhì)鈦合金的出現(xiàn)及鈦合金表面改性技術(shù)的發(fā)展，鈦合金以其優(yōu)異的綜合性能（良好的生物相容性、機(jī)械強(qiáng)度、鈍化能力、抗腐蝕性、與骨組織相近的低彈性模量等）成為牙種植體、頜面贗復(fù)體固定樁、骨內(nèi)植入式假肢以及各種矯形材料等人體硬組織替代物和修復(fù)物的首選材料。鈦種植體在生理環(huán)境下其表面會吸附一層蛋白層，使鈦表面適合于細(xì)菌聚集和生物膜形成[23]。藥物在TiO2 納米管中的釋放主要受管孔結(jié)構(gòu)支配（直徑和長度比），納米管長徑比對于藥物釋放率起著決定性作用，可以有效延遲或加速藥物釋放［10］。因此，我們可以利用正常組織和炎癥組織的ph值差異，設(shè)計一種能對環(huán)境中pH值做出響應(yīng)的TiO2納米管加載聚合物膠束的藥物緩釋系統(tǒng)。目前TiO2納米管陣列已廣泛用于種植體表面處理方面的研究。還有一些學(xué)者采用電化學(xué)沉積法將羥基磷灰石沉積于鈦納米管管口，大大延緩了藥物的釋放速率。其中，特別是腙鍵，它在中性條件下穩(wěn)定，酸性環(huán)境中容易水解，并被廣泛用于連接聚合物主鏈和各種活性治療藥物．在已有的文獻(xiàn)報道中，腙鍵常被用到pH敏感聚合物膠束中，且能在酸催化下快速水解，其結(jié)構(gòu)合成簡單，對酸靈敏度高，最常被用來作為pH敏感藥物載體的酸可裂解官能團(tuán)。493(12):34756.[13] M Li ， Y Liu ， L Feng ， F Liu ， L Zhang et plex micelles with double drugloading strategies for folatemediated paclitaxel delivery[J]. Colloids amp。①在TiO2納米管內(nèi)裝載已完成藥物包封的PEGNHN=CHPCL膠束。并進(jìn)一步開展體內(nèi)試驗研究，為其應(yīng)用于種植臨床奠定基礎(chǔ)。 PEGNHN=CHOH的合成稱取PEGNHNH2（200mg，），PHB（20mg，）置于Schlenk瓶中，用４mL的DMSO溶解，加入１滴無水乙酸，抽真空充氮?dú)庋h(huán)３～５次，密封Schlenk瓶，于65℃攪拌反應(yīng)４８ｈ．用石油醚、乙酸乙酯沉淀，過濾，重復(fù)操作３次后，真空干燥即得白色固體． PEGNHN=CHPCL的合成在Schlenk瓶中，將PEGNHN=CHOH（100mg，），εCL（130mg，），鋅酸亞錫（，）溶于5mL甲苯中，抽真空充氮?dú)庋h(huán)３～５次，于110℃攪拌反應(yīng)24h．冷卻至室溫后，加入適量氯仿使反應(yīng)物完全溶解，用冷乙醚沉淀，過濾，真空干燥即得淡黃色固體PEGNHN=CHPCL。在最后一次加載蛋白干燥后，每一試樣用移液管吸取500μL PBS 快速沖洗表面，移除未與納米管牢固結(jié)合多余的BSA?？咕?[(對照組菌落數(shù)cfu實驗組菌落數(shù)cfu)/對照組菌落數(shù)cfu]100%（二）技術(shù)路線純鈦片 陽極氧化TiO2納米管陣列PEGNHN=CHPCL膠束真空凍干法載藥TiO2納米管陣列 采用對照組和實驗組進(jìn)行抗菌性能檢測在體外模擬體液中研究阿莫西林的pH響應(yīng)型釋放動力學(xué)（三）進(jìn)度安排第一年度（）：1. 資料收集，調(diào)研、課題設(shè)計完善；2．TiO2納米管陣列制備及檢測=CHPCL膠束制備及其表征第二年度（）：=CHPCL膠束裝載2. TiO2納米管負(fù)載PEGNHN=CHPCL膠束性能檢測第三年度（）： ，綜合評價，課題結(jié)題，成果鑒定主要創(chuàng)新點本課題針對目前鈦種植體表面抗菌藥物緩釋存在的問題，設(shè)計了一種新型的智能藥物緩釋系統(tǒng)，利用炎癥和正常組織的PH差異，實現(xiàn)種植體微環(huán)境對抗菌藥物釋放的智能調(diào)控；改變了目前鈦種植體表面藥物緩釋系統(tǒng)僅僅按照既定程序釋放而不能對組織微環(huán)境作出相應(yīng)響應(yīng)的缺點，提高抗菌效率。項目組成員均具有生物材料研究經(jīng)驗，發(fā)表多篇論文。and