【正文】 化鈉等）或轉(zhuǎn)移到本公司另一個(gè)部門的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對其容器、標(biāo)簽和批號進(jìn)行目檢，以確認(rèn)這些物料。物料清潔室與清潔室（區(qū)）之間應(yīng)設(shè)置氣閘室或傳遞窗（柜），用于傳遞清潔或滅菌后的原輔料、包裝材料和其他物品。一些時(shí)候原料的噸位很大，如生產(chǎn)維生素C用的山梨醇，發(fā)酵用的玉米漿，一些時(shí)候用量卻非常小，如在氯霉素生產(chǎn)中用于引發(fā)鋁與異丙醇反應(yīng)的氯化高汞。設(shè)備的檢查對于無菌原料藥還應(yīng)檢查：無菌過濾器的完整性試驗(yàn)是否符合要求；離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施是否合適；滅菌柜是否具有自動監(jiān)測記錄裝置，其能力是否與生產(chǎn)批量相適應(yīng)；滅菌柜是否定期驗(yàn)證，驗(yàn)證是否包括空載熱分布、滿載熱穿透和生物挑戰(zhàn)性；生產(chǎn)時(shí)的裝載方式是否與驗(yàn)證時(shí)的一樣；凍干機(jī)是否有經(jīng)過批準(zhǔn)的裝載模式，是否有在線清洗和消毒功能，排水口是否合適的水封。設(shè)備設(shè)備的清潔同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，應(yīng)間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間定期對設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或達(dá)到有害程度的微生物）的出現(xiàn)和遺留。常用設(shè)備主要有發(fā)酵罐、反應(yīng)罐、萃取及浸取設(shè)備、結(jié)晶設(shè)備、離心過濾設(shè)備和干燥設(shè)備等。除塵裝置的設(shè)計(jì)應(yīng)綜合考慮氣流方向和壓差的要求，應(yīng)通過適當(dāng)措施避免局部除塵裝置運(yùn)行時(shí)破壞潔凈室壓差系統(tǒng)和氣流方向，甚至造成潔凈室對外部環(huán)境形成相對負(fù)壓的情況。去離子水的生產(chǎn)工藝一般能對水中的離子進(jìn)行有效控制。與無菌制劑生產(chǎn)相比，無菌原料藥的生產(chǎn)過程中有更多的暴露環(huán)節(jié)，無菌風(fēng)險(xiǎn)更大。防護(hù)級別；對于生產(chǎn)非腸道注射用非無菌原料藥的生產(chǎn)環(huán)境考慮與制劑生產(chǎn)環(huán)境相一致。每次進(jìn)入無菌區(qū)域是否有新的無菌服，無菌服是否密封，是否有標(biāo)識標(biāo)明有效期；無菌操作區(qū)關(guān)鍵設(shè)備表面微生物污染情況，人員手、工作服的衛(wèi)生狀態(tài)是否每班均做動態(tài)微生物監(jiān)控，并應(yīng)納入批檔案，作為評估產(chǎn)品無菌狀態(tài)的重要依據(jù)；無菌區(qū)域所用潔具是否規(guī)定滅菌消毒的方法和周期，清潔劑和消毒劑是否經(jīng)除菌過濾；所用清潔工具是否經(jīng)清潔滅菌后傳入無菌操作區(qū)，使用后是否立即傳出無菌操作區(qū)，在無菌操作區(qū)只保留干燥已滅菌的清潔工具。要基于對原料藥生產(chǎn)工藝的良好理解，了解影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)，學(xué)會應(yīng)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)分析的方法來客觀地評價(jià)原料藥的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、工藝和生產(chǎn)質(zhì)量管理是否適于原料藥的質(zhì)量控制，確保原料藥的質(zhì)量、安全性和有效性。如半合成抗生素、甾體激素等。注射用原料藥不一定是無菌原料藥。無菌原料藥和注射用原料藥無菌原料藥常用于注射劑，通?？芍苯臃盅b成注射劑。上述工藝組合。原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素影響原料藥質(zhì)量、安全性和有效性的關(guān)鍵因素有原料藥的雜質(zhì)水平（相關(guān)物質(zhì)、殘留有機(jī)溶劑、無機(jī)雜質(zhì)）、相關(guān)理化性質(zhì)（晶形、粒度等）、原料藥的穩(wěn)定性和可能的污染和交叉污染。無菌操作人員是否理解無菌區(qū)域和潔凈級別的區(qū)別，是否進(jìn)行了足夠的無菌和微生物專業(yè)知識的培訓(xùn)。原料藥精干包區(qū)域要符合一定的潔凈級別的要求。潛在的污染；廠房和設(shè)施無菌原料藥的生產(chǎn)廠房要考慮設(shè)置合理的消毒滅菌設(shè)施，無菌生產(chǎn)工序的設(shè)施設(shè)備應(yīng)能盡可能地避免人員直接接觸藥品的操作。去離子水是原料藥生產(chǎn)中常用的一種工藝用水。粉塵應(yīng)朝一個(gè)方向進(jìn)行收集，并有適當(dāng)除塵過濾，以控制污染風(fēng)險(xiǎn)。其它設(shè)備大多是分離與輸送等輔助設(shè)備，如過濾、蒸餾、真空、壓縮氣體，加熱等。難以清潔的特定類型的設(shè)備可以專用于特定中間產(chǎn)品、原料藥的生產(chǎn)或儲存。設(shè)備的檢查檢查員一般重點(diǎn)檢查工藝設(shè)備能否適合工藝規(guī)程中各項(xiàng)工藝參數(shù)的要求，多功能設(shè)備的清潔是否能達(dá)到防止原料藥交叉污染的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)是否符合原料藥生產(chǎn)的要求。在原料藥廠要特別注意其原料的規(guī)格可能不是一個(gè)技術(shù)指標(biāo)，而是一個(gè)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。生產(chǎn)過程中廢棄物出口不應(yīng)與物料進(jìn)口合用一個(gè)氣閘或傳遞窗（柜），宜單獨(dú)設(shè)置廢棄物傳遞裝置。至少應(yīng)對三批物料做全檢后，并于供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較，應(yīng)定期檢查供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性。在發(fā)送時(shí)應(yīng)該記錄該號碼，現(xiàn)場應(yīng)有區(qū)分每一批狀態(tài)的體系，大宗發(fā)酵如玉米等用原料存貯時(shí)可不按批堆放，但應(yīng)有臺賬詳細(xì)記錄相應(yīng)的情況。原料藥工藝驗(yàn)證前要確定原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)。已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)；前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用三個(gè)連續(xù)的、成功的批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（例如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。工藝體系或工藝過程如果沒有重大的變更并能一致性地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，定期質(zhì)量審核可以取代重新驗(yàn)證。應(yīng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。如有正當(dāng)理由，還應(yīng)包括數(shù)量合理變動的范圍；文件管理使用的生產(chǎn)地點(diǎn)及主要設(shè)備；生產(chǎn)操作的詳細(xì)說明，包括：文件管理每批原料藥放行發(fā)放前，關(guān)鍵工序的批生產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門審核和批準(zhǔn)。（注：不適用于原料藥為無機(jī)化合物的情況，以及市售游離酸/堿本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況）“起始原料”是一種用于生產(chǎn)某原料藥的原料，中間體，或一種原料，其用于生產(chǎn)原料藥的基本結(jié)構(gòu)在產(chǎn)品中得以保留的物料。生產(chǎn)管理物料的準(zhǔn)備發(fā)放：根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）車間管理人員開具“限額領(lǐng)料單”，由各工序負(fù)責(zé)人復(fù)核、車間主任審核、簽字后，交倉庫保管員，保管員復(fù)核后按單備送物料，領(lǐng)發(fā)雙方核對無誤后辦理交接手續(xù)并記錄。應(yīng)將生產(chǎn)過程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。生產(chǎn)管理工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯(cuò)，防止交叉污染及微生物污染。前期生產(chǎn)的中間體控制標(biāo)準(zhǔn)可以松一些，越接近成品，中間體控制的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)（如分離和純化）。生產(chǎn)管理不得將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。不合格物料的最終處理情況應(yīng)有記錄。應(yīng)對重新加工的批次進(jìn)行評估、檢驗(yàn)及穩(wěn)定性考察（必要時(shí)），并有完整的文件和記錄，以表明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。生產(chǎn)管理偏差處理原則：確認(rèn)經(jīng)處理不能影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，安全、有效。對于連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，在最終批號確定前，可以用識別號加日期和時(shí)間作為特別的區(qū)分。生產(chǎn)管理種子庫的維護(hù)和記錄的保存只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入種子庫；種子庫的儲存條件應(yīng)能保持菌種活力并防止污染；種子庫中小瓶菌種的使用和儲存條件應(yīng)有記錄；應(yīng)對種子庫定期監(jiān)控，以確定其適用性。必要時(shí)，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)清潔和消毒或滅菌。生產(chǎn)管理所有設(shè)備使用后應(yīng)適當(dāng)清潔，必要時(shí)應(yīng)消毒。生產(chǎn)管理的檢查對于無菌原料藥還應(yīng)檢查已滅菌的物料、器具超過規(guī)定的期限，是否移走或重新滅菌；無菌生產(chǎn)使用的過濾器使用前后是否做完整性試驗(yàn)，失敗時(shí)產(chǎn)品溶液如何處理；溶液存放是否有時(shí)間限制；批生產(chǎn)記錄是否記錄無菌過濾開始時(shí)間和結(jié)束時(shí)間；質(zhì)量控制與質(zhì)量管理與制劑要求