豐梅君--包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析(完整版)
【正文】 息并進(jìn)行分析（預(yù)測(cè)浸出物） （單體、添加劑、降解物、引發(fā)劑等） ? 提取溶劑的 pH、極性及離子強(qiáng)度等與制劑相同或相似 ? 通常選擇注射用水、 %氯化鈉注射液、 沖液、 、 10%或 15%乙醇、異丙醇（模仿拋射劑 HFA與乙醇共溶物）等 ? 根據(jù)制劑臨床用法計(jì)算提取材料與提取溶劑的配比（表面積 /重量與提取溶劑的比例） ? 通常采用加熱、索氏提取、回流或超聲等方法提取，也可參考滅菌工藝條件，適當(dāng)提高加熱溫度或延長(zhǎng)加熱時(shí)間 遷移試驗(yàn)： ? 試驗(yàn)條件： 采用加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，故遷移試驗(yàn)通常與穩(wěn)定性試驗(yàn)一起設(shè)計(jì) ? 樣品放置： 制劑與包裝容器組件充分接觸（正置 /側(cè)置 /倒置） ? 考察時(shí)間點(diǎn)： 至少包括穩(wěn)定性試驗(yàn)的起始點(diǎn)和終點(diǎn)，中間時(shí)間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整 ? 考察項(xiàng)目： 根據(jù)可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及包裝材料成分和添加劑的降解物及其與其他成分反應(yīng)生成的新的物質(zhì) ? 建立靈敏、專屬、準(zhǔn)確的分析方法 （針對(duì)浸出物；通常采用 GC、 HPLC、 IC、 ICP、AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，需進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證） ? 匯總浸出物信息并進(jìn)行安全性評(píng)估 （列表：浸出物名稱、最高檢出濃度、人每日最大攝入量、人每日允許暴露量、安全邊際等） 如果包裝材料由不同的材料分層組成（三層、五層共擠膜袋），則不僅要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時(shí)還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中 半透性材料包裝均應(yīng)進(jìn)行外層油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中的研究 吸附試驗(yàn) ： ? 試驗(yàn)條件： 同加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，吸附試驗(yàn)與穩(wěn)定性試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行（也可通過穩(wěn)定性結(jié)果說(shuō)明吸附情況） ? 樣品放置： 同遷移試驗(yàn) ? 考察時(shí)間點(diǎn)： 同加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) ? 考察項(xiàng)目： 同穩(wěn)定性試驗(yàn)，增加功能性輔料含量測(cè)定 ? 分析方法： 同制劑質(zhì)量研究方法，建立功能性輔料含量測(cè)定方法并進(jìn)行驗(yàn)證 ? 空白試驗(yàn)（必要時(shí)）： 選擇硼硅玻璃或聚四氟乙烯瓶等惰性容器作對(duì)照進(jìn)行平行試驗(yàn)消除干擾（正常消耗量） ? 結(jié)果分析： 評(píng)估吸附對(duì)制劑質(zhì)量、有效性的影響 相容性研究結(jié)果的安全性評(píng)估： 提取試驗(yàn)獲得的可提取物信息，主要用于預(yù)測(cè)浸出物及指導(dǎo)后續(xù)的遷移試驗(yàn)；遷移試驗(yàn)獲得的浸出物結(jié)果才是進(jìn)行相容性研究安全性評(píng)估的數(shù)據(jù)依據(jù) 依據(jù)制劑臨床使用情況（每日最大用量），由浸出物濃度計(jì)算出人每日最大攝入的浸出物量，并與該浸出物人每日允許暴露量（ PDE）進(jìn)行比較，得出該浸出物水平是否符合安全性要求的結(jié)論 人每日允許暴露量（ PDE） ? 由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)獲得浸出物的 PDE ? 通過進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)獲得浸出物的 PDE ? 由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)法獲得浸出物的 PDE，且又未進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗(yàn)時(shí)，可采用安全性閾值（ Safety Concern Threshold SCT）進(jìn)行安全性評(píng)估（不同給藥途徑的 SCT不同） 毒性數(shù)據(jù)可從數(shù)據(jù)庫(kù)，如 RTECS， TOXLINE CORE，TOXLINE SPECIAL， T0XBI0和 T0XCAS，以及互聯(lián)網(wǎng)等毒理學(xué)參考文獻(xiàn)中獲得 安全性閾值（ SCT）：當(dāng)浸出物水平低于這個(gè)值時(shí)，即使具有致癌性，其對(duì)安全性的影響也可忽略不計(jì) 歐洲藥品局（ EMA）和美國(guó) FDA推薦遺傳毒性致癌物的毒性閾值（ TTC）為 美國(guó)產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會(huì)（ PQRI）推薦吸入制劑的 SCT為 ，注射劑的 SCT為 案例分析 （ 250ml） 變更申請(qǐng)：玻璃輸液瓶變更為三層共擠輸液膜袋（三層共擠輸液用膜、塑料輸液容器聚丙烯接口、塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋 拉環(huán)式） 變更風(fēng)險(xiǎn)分析： ① 大容量注射劑，采用最終滅菌工藝，滅菌條件115℃ /35min，殘存概率法；三層共擠輸液膜袋是否可以滿足相應(yīng)滅菌工藝條件要求，且工藝參數(shù)不變？ ② 三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內(nèi)制劑質(zhì)量穩(wěn)定，包括失水率等，達(dá)到與產(chǎn)品質(zhì)量要求相符的保護(hù)作用？ ③ 三層共擠輸液膜袋組件材料配方中含有多種抗氧劑，其含量是否符合安全性要求；是否會(huì)遷移至藥液中產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)；主藥是否被材料吸附，并對(duì)制劑質(zhì)量產(chǎn)生影響？ ④ 變更研究： ⑤ 明晰包裝組件材料配方，進(jìn)行材料使用安全性早期評(píng)估 ⑥ 變更包裝滅菌工藝驗(yàn)證、容器密封完整性驗(yàn)證 ⑦ 相容性研究（遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)、安全性評(píng)估） ⑧ 穩(wěn)定性試驗(yàn)（低濕條件下失水率） 三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑信息 ? 三層共擠輸液用膜、聚丙烯接口和聚丙烯組合蓋添加劑種類和含量，符合 EP規(guī)定；每種樹脂中添加抗氧劑的種類不超過 3種，總量不超過 % ? 三層共擠輸液用膜質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)顯示其適應(yīng)性試驗(yàn)溫度為 121℃ /15min，組合蓋和接口為 115℃ /35min，變更包裝可耐受該滅菌條件 進(jìn)行了全面的滅菌工藝驗(yàn)證，包括空載熱分布、滿載熱分布、熱穿透、滅菌前微生物污染水平監(jiān)測(cè)及生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn) ? 半透性容器的保護(hù)作用（水蒸氣密封性） 變更包裝三批樣品在加速試驗(yàn)條件下水蒸氣透過量 ? 相容性研究 加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品 針對(duì)材料配方中的添加物，選擇 HPLC、 GCMS
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