藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學(xué)南京(完整版)
【正文】 ? ?＝ 雙單側(cè)檢驗 臨床等效（ Clinical Equivalence） δ L≤ ?T － ?S ≤ δ U δ L≤ ?T / ?S ≤ δ U δ L≤ ?T－ ?R≤ δ U δ L≤ ?T /?R ≤ δ U 參數(shù) (均數(shù)或率 )的差值或比值是否接近。 ? 同步 ? 對照組與研究組設(shè)立之后，在整個研究進(jìn)程中始終處于同一空間和同一時間。 3 指導(dǎo)多中心雙盲臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)化操作 。新藥臨床試驗與生物統(tǒng)計學(xué) 南京醫(yī)科大學(xué) 于浩 Outline ? 生物統(tǒng)計學(xué)在臨床試驗中的必要性 ? 臨床試驗生物統(tǒng)計的三個基本要求 ? 臨床試驗統(tǒng)計學(xué)的基本考慮 ? 整個臨床試驗的基本考慮 ? 試驗設(shè)計中的基本考慮 ? 試驗進(jìn)行中的基本考慮 ? 數(shù)據(jù)管理 ? 統(tǒng)計分析 一、必要性 ? 應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)原理對試驗相關(guān)的因素做出合理的、 有效的安排 。 4 負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)管理與質(zhì)量控制 。 ? 專設(shè) ? 任何一個對照組都是為相應(yīng)的研究組專門設(shè)立的。 臨床等效（ Clinical Equivalence） 不等效 (Nonequivalent) 等效 (Equivalent) 不等效 (nonequivalent) δ 0 δ T – S 確認(rèn)兩種或多種治療的效果差別大小在臨床上并無重要意義，即試驗藥與陽性對照藥在治療上相當(dāng)。 樣本含量的確定與以下因素有關(guān)： ? 設(shè)計的類型 ? 主要變量的性質(zhì) (數(shù)值變量或分類變量 ) ? 臨床上認(rèn)為有意義的差值 ? 檢驗統(tǒng)計量 、 檢驗假設(shè) 、 Ⅰ 型和 Ⅱ 型錯誤等 。 優(yōu)效性檢驗例 ? 試驗組有效率： P1=, ? 安慰劑組有效率： P2=， 取雙側(cè)檢驗。 統(tǒng)計分析集 ? 意向性分析（簡稱 ITT）的基本原則 ? 主要分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者。 統(tǒng)計分析集 ? 在確證性試驗的藥物有效性評價時，宜同時用全分析集和符合方案集進(jìn)行統(tǒng)計分析。 ? 對病例報告表中的基本數(shù)據(jù)，如性別、出生日期、入組日期和各種觀察日期等不得缺失。 ? 單側(cè)、雙側(cè)，理由。 ? 涉及的統(tǒng)計模型，選用的統(tǒng)計分析軟件、統(tǒng)計描述的內(nèi)容、對檢驗水準(zhǔn)的規(guī)定、以及進(jìn)行假設(shè)檢驗和建立可信區(qū)間的統(tǒng)計學(xué)方法。 統(tǒng)計分析計劃 ? 離群值問題的處理 ? 應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識判斷。當(dāng)不一致時，應(yīng)對其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。 統(tǒng)計分析集 ? 全分析集（簡稱 FAS） ? 是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。 ? 監(jiān)查員須確認(rèn)所有病例報告表填寫正確完整，與原始資料一致 ? 再交由兩名操作人員獨(dú)立地輸入數(shù)據(jù)庫中，并用軟件對兩份輸入結(jié)果進(jìn)行比較 ? 盲態(tài)審核 ? 數(shù)據(jù)庫鎖定 臨床試驗數(shù)據(jù)管理流程圖 研究者 填寫 CRF 監(jiān)查員 數(shù)據(jù)核查 監(jiān)查員 收集 CRF DM編寫 錄入程序 兩個錄入員 雙份獨(dú)立錄入 兩者 有差異？ 錄入員 獨(dú)立 更新 數(shù)據(jù) DM編制 SAS核查程序 產(chǎn)生 數(shù)據(jù)疑問 DM初步瀏覽疑問表 需要 發(fā)疑問？ 疑問表 發(fā)監(jiān)查員 研究者答疑 修改數(shù)據(jù) Y N 數(shù)據(jù)比對 再次比對 返回疑問表 數(shù)據(jù)更新 數(shù)據(jù)質(zhì)量 評價報告 數(shù)據(jù)鎖定 數(shù)據(jù)傳遞 統(tǒng)計分析 Y N 數(shù)據(jù)管理 項目啟動 制定數(shù)據(jù)管理計劃 臨床試驗在線數(shù)據(jù)管理流程圖 研究者 在線錄入 DM編寫 邏輯 核查條目 實時核查 產(chǎn)生 數(shù)據(jù)疑問 瀏覽疑問表 需要 發(fā)疑問？ 在線發(fā)送 數(shù)據(jù)疑問 研究者答疑 修改數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)質(zhì)量 評價報告 數(shù)據(jù)鎖定 數(shù)據(jù)導(dǎo)出 統(tǒng)計分析 Y N 項目啟動 制定數(shù)據(jù)管理計劃 EDC系統(tǒng) 項目配置 數(shù)據(jù)修改 更新 確認(rèn) 試驗 結(jié)束？ Y N 監(jiān)查員 DM 五、統(tǒng)計分析 ? 統(tǒng)計分析計劃書 ? 統(tǒng)計分析集 ? 缺失值及離群值 ? 數(shù)據(jù)變換 ? 統(tǒng)計分析方法 ? 安全性評價 五、統(tǒng)計分析 （一）統(tǒng)計分析計劃書 ? 統(tǒng)計分析計劃書由試驗統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員起草，并與主要研究者商定，其內(nèi)容應(yīng)比試驗方案中所規(guī)定的要求更為具體。 注冊辦法中樣本含量的要求 (II) ? 生物利用度 : 18～ 24例； ? 已獲境外上市許可的藥品，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少 100對隨機(jī)臨床試驗。 非劣效性檢驗的假設(shè)： ?H0： ?T－ ?S≤－ 5% ?H1： ?T－ ?S＞－ 5% ??＝ (單側(cè) ) 劣效 (inferior) 非劣效 (noninferior) δ 0 T – S 臨床非劣效 (Clinical Noninferiority) 目的顯示試驗藥治療效果在臨床上不劣于陽性對照藥。
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