【正文】 方法： ICH Q9的附錄 I風(fēng)險(xiǎn)管理和工具中的第一個環(huán)節(jié)就是這個環(huán)節(jié)，介紹 一些簡單的數(shù)據(jù)組織技術(shù)被常用于構(gòu)架風(fēng)險(xiǎn)管理，并使決策制定簡化 清晰，以下就是這些工具的例子： Flowcharts 流程圖 Check Sheets 核對清單 Process Mapping 工藝過程圖 （羅蘭 （ ICH） 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序的努力、過程的投入水平、 實(shí)施的力度、形式和文件程度應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的程度相 匹配。 無 無適當(dāng)?shù)臋z測控制手 段 14 P 危害發(fā)生的概率 高 危害很可能發(fā)生 中 危害可能發(fā)生 低 危害不太可能發(fā)生 極 小 危害發(fā)生的可能性極 小 概率 預(yù) 測 性 可 控制 科 學(xué) 多 隊(duì) 團(tuán) PROCESS 害 危 INFORMA 嚴(yán)重 嚴(yán)重 概 事件審 余風(fēng)險(xiǎn)） 概率 害原 13 嚴(yán)重性 二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有關(guān)概念 什么是風(fēng)險(xiǎn)？： ―風(fēng)險(xiǎn) ‖是危害發(fā)生的可能性和該危害嚴(yán)重性的組合，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管 理是貫穿產(chǎn)品生命周期的藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評估、控制、溝通和回顧的 系統(tǒng)化過程（ ICH Q9的基本概念）。 在工藝變更時，要進(jìn)行生產(chǎn)驗(yàn)證、產(chǎn)品雜質(zhì)檔案評估等，這是要將工 藝變更產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)降到最低。 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法的應(yīng)用，針對不同的風(fēng)險(xiǎn)所用的方法和 文件可以有所不同。及在日常生產(chǎn)中應(yīng)用舉例 1 2 提 綱 一、 2023版 GMP對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 的基本要求 3 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具介紹 藥品 GMP認(rèn)證化驗(yàn)室檢查要點(diǎn) 程秀溫 2023年 12月 11日 一、 2023版 GMP基本要求 2023版 GMP第二章 第四節(jié) 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 第十三條 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前 瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估、控制、溝通、審 核的系統(tǒng)過程。 新增條款 風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用有三個層次的應(yīng)用： — 第一層次： 理念 — 第二層次：系統(tǒng) — 第三層次：工具與方法 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理應(yīng)用范圍廣，可以貫穿于質(zhì)量和生產(chǎn)的各個 方面，包含多種方法和適應(yīng)性。 9 二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有關(guān)概念 GMP關(guān)注的變化 工藝 物料 設(shè)施 設(shè)計(jì) 利用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理 降低風(fēng)險(xiǎn)的環(huán)節(jié) 生產(chǎn) /加工 分銷 /流通 患者 12 二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有關(guān)概念 醫(yī)藥行業(yè)在風(fēng)險(xiǎn)管理方面已經(jīng)落后于其它行業(yè) －醫(yī)療器械 : ISO 14971 －食品 : HACCP ISO 22023 制藥行業(yè)已經(jīng)開展了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估 例如：在使用新貨源時先要進(jìn)行資質(zhì)確認(rèn)、現(xiàn)場審計(jì)等，為了避免新 貨源變更帶來的風(fēng)險(xiǎn)。 低 通過控制不太可能檢 測出危害或其影響。 18 二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有關(guān)概念 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的四項(xiàng)基本原則： 風(fēng)險(xiǎn)管理的評估以科學(xué)知識和生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)為基 礎(chǔ)，最終目的是在于保護(hù)患者的利益。除非風(fēng)險(xiǎn) 降低是不可行的或 其成本與結(jié)果不經(jīng) 濟(jì)、不相容 維持現(xiàn)狀，以確保 風(fēng)險(xiǎn)保留在此低風(fēng) 險(xiǎn)等級上 二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有關(guān)概念 將風(fēng)險(xiǎn)降低到合理、可行 34 二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有關(guān)概念 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理益處： 提高對潛在故障的計(jì)劃和準(zhǔn)備 增進(jìn)對過程的理解 改進(jìn)對關(guān)鍵工藝參數(shù)的辨識 通過良好溝通改進(jìn)與風(fēng)險(xiǎn)承擔(dān)者的關(guān)系 通過決策過程文件化增強(qiáng)質(zhì)量保證 通過修正過程去除或減少高風(fēng)險(xiǎn)過程步驟從而減小對病人 的風(fēng)險(xiǎn) 對所應(yīng)監(jiān)測的失敗因素進(jìn)行辨識 優(yōu)化并優(yōu)先驗(yàn)證資源 符合藥政期望 協(xié)助保持過程控制狀態(tài) 二、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的有關(guān)概念 牢記風(fēng)險(xiǎn)管理的格言： 損失前的預(yù)防勝于損失 后的補(bǔ)償！ 千萬不要用風(fēng)險(xiǎn)管理的 名義，讓糟糕的生產(chǎn)活動 合理化！ 35 36 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具： 是否選用工具取決于所研究系統(tǒng)與風(fēng)險(xiǎn)復(fù)雜性 沒有一個工具是萬能的 必須根據(jù)目的選用相應(yīng)工具 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及案例分析研討會 9 10 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具： 非正式風(fēng)險(xiǎn)管理： — 即一些經(jīng)驗(yàn)化的方法，基于對各種現(xiàn)象、趨勢和其他信息的總結(jié) 對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估和管理。 流程圖可用于原輔料流向、產(chǎn)品銷售及售后服務(wù) 的全過程等。 41 42 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 例： 用圖表現(xiàn)一個過程 在選擇步驟斷開 開始 活動 活動 活動 No 判斷 Yes 結(jié)果 43 廠領(lǐng)導(dǎo)小組審定 質(zhì)量保證部門擬定 內(nèi)部審核組長主持 內(nèi)部審核組長主持 最高管理者代表安排 內(nèi)部審核員及 QA部門確認(rèn)效果 否 GMP管理中的應(yīng)用實(shí)例：某公司內(nèi)部質(zhì)量審核流程圖 年度內(nèi)審計(jì)劃的確定 內(nèi)審?fù)ㄖ獣? 審核組審核前會議 現(xiàn)場審計(jì) 現(xiàn)場審計(jì)后碰頭會 提出審計(jì)報(bào)告 有關(guān)部門對不符合項(xiàng)目提 出糾正和預(yù)防措施 有關(guān)部門執(zhí)行 確認(rèn) 是 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 檢查表（ Check sheets）又稱核查表、調(diào)查表 以表核查方式列出系統(tǒng)內(nèi)可能發(fā)生的所有危害。 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 GMP管理中的應(yīng)用實(shí)例： A廠展開 GMP培訓(xùn)多年了，但是一直以來效果 就 不好，公司浪費(fèi)了大量的金錢和人力物力，但是 沒有任何的收效。 總之要找出改進(jìn)原因，直到所有偏差都是隨機(jī)出現(xiàn)，毫無 規(guī)律可循，也就是不需要調(diào)整了。 這類的控制圖譜已經(jīng)被很多廠家廣泛的應(yīng)用于產(chǎn) 品年度質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理中，對于監(jiān)控產(chǎn)品質(zhì)量的趨 勢有實(shí)際的意義。 確定取樣周期和確定樣本量 作排列圖，這里有三種做法，帕累托法，朱蘭法和 ISO 9000的標(biāo)準(zhǔn)畫 法，其中 ISO 9000的方法是現(xiàn)在的通用方法。 % % % % %100% 80% 60% % 40% 20% 0% 80%以下的點(diǎn)只有一個，那就是 ―閥門墊圈破損 ‖，這個顯然就是該 廠染菌事故發(fā)生 的 ―關(guān)鍵的少數(shù) ‖原因，必須想辦法解決這個問題，就 可以大幅度改善染菌發(fā)生的問題了。 危害性分析（ CA）是把 FMEA中確定的每一種故障模式按其 影響的嚴(yán)重程度類別及發(fā)生概率的綜合影響加以分析，以 便全面的評價(jià)各種可能出現(xiàn)的故障模式的影響。 事先花時間很好地完成 FMEA分析，能夠最容易、 低成本地對產(chǎn)品或過程進(jìn)行更改，從而最大程度 地降低后期更改的危機(jī)。 66 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 4. 列出所有可能的故障模式、效果和原因、以及對于每 一項(xiàng)操作的工藝控制手段： 對于工藝流程中的每一項(xiàng)工藝，應(yīng)確定可能發(fā)生的故 障模式。 6． 推薦出負(fù)責(zé)的方案以及完成日期，這些推薦 方案的最終目的是降低一個或多個等級。 手工把裝有半塞的西林瓶的托盤卸下轉(zhuǎn)移到非 A級的壓蓋進(jìn)瓶區(qū)。 目的是防范已知危害并降低其在食品產(chǎn)業(yè)鏈特定 階段發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。 HACCP體系不是零風(fēng)險(xiǎn)體系，而是能減少或者降低藥品安 全風(fēng)險(xiǎn)。 89 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. WHO食品法典委員會的 HACCP 體系及其應(yīng)用準(zhǔn)則： 組建 HACCP (危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn) )團(tuán)隊(duì) 描述產(chǎn)品、工藝 明確使用目的 建立流程圖 現(xiàn)場確認(rèn)流程 圖 與每個步驟相關(guān)的所有可能危害的列表（原則 1） 確定關(guān)鍵控制點(diǎn)（ CCP）關(guān)鍵控制點(diǎn)（原則 2） 確立每個關(guān)鍵控制點(diǎn)的關(guān)鍵限度（原則 3） 對每個 CCP（關(guān)鍵控制點(diǎn)）建立監(jiān)控體系（原則 4） 建立糾正措施（原則 5） 建立確認(rèn)程序 （原則 6） 建立文件及記錄保存體 系（原則 7） 前 5步為建立 HACCP的主要任務(wù)，而后的 7步是七項(xiàng)原則的應(yīng)用。 96 24 24 97 98 99 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 FTA實(shí)施步驟： 熟習(xí)系統(tǒng)，收 集資料，調(diào)查事故 確定分析目的和故障判據(jù)選擇頂事件 調(diào)查原因 建立故障樹 分析故障樹（定性） 計(jì)算頂事件發(fā)生的概率 計(jì)算可靠性數(shù)值（定量）， 計(jì)算比較復(fù)雜本課件略 找出產(chǎn)品最重要及最容易發(fā)生問題的關(guān)鍵點(diǎn) 提出改進(jìn)建議 FTA通常采由上而下的分析手法 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 表 7. 2 1 故 障 樹 所 用 符 號 表 門 符 號 事 件符 號 使 用 符 號 使 用 符號 序 號 1 2 序 號 1 2 意義 有 足 夠 數(shù) 據(jù) 的 基 本 事件 不 發(fā) 展 事 件 (未 探 明 事件 ) 3 名 稱 與 門 或 門 禁 門 輸 入 輸出 關(guān) 系 當(dāng) 全 部 輸 入 發(fā) 生 則 輸出 發(fā) 生 任 何 一 個 輸 入 存 在 則 輸 出 發(fā) 生 在 條 件 存 在 時 輸 入 產(chǎn)生 輸 出 3 名 稱 圓 形 菱 形 矩 形 用 門表 示 的事 件 4 優(yōu) 先 與 門 按 左 至 右 的 次 序 輸 入 發(fā) 生 則 發(fā) 生 輸出 4 橢 圓 用 于禁 門 的條 件 5 異 或 門 輸 入 中 的 一 個 發(fā) 生 而 另 外 不 發(fā) 生 則 輸 出 發(fā) 生 5 房 形 開 關(guān) 事 件 (發(fā) 生 或 不 發(fā)生 ) 6 m /n m/ n 表 決 門 N 中 有 m 個輸 入 則 輸 出發(fā) 生 6 三 角 形 轉(zhuǎn) 移出 去 轉(zhuǎn)入 100 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 改進(jìn)過失的可行策略： 重新設(shè)計(jì) 選擇新元件 確認(rèn)設(shè)計(jì)和采購的基本要件 研究維護(hù)的步驟 明定產(chǎn)品檢驗(yàn)步驟 嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，保證品質(zhì) 詳述特殊安全指令 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 例： 生 產(chǎn) 配方 工 藝 包裝 穩(wěn) 定性 太 緊 供 應(yīng)環(huán)節(jié) 結(jié)塊 老化 瓶蓋打開困難 或 蓋 瓶 和 或 或 不匹配 改變扭并定期校驗(yàn) 藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及案例分析研討會 25 25 26 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 確定系統(tǒng)和其子系統(tǒng)并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)等級評定 101 三、質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具 確定高風(fēng)險(xiǎn)和會對風(fēng)險(xiǎn)造成影響的系統(tǒng) 運(yùn)用 PSD (可能性，危害性，可發(fā)現(xiàn)性）概念確定 在檢查中須關(guān)注的高風(fēng)險(xiǎn)方面 確定將會對高風(fēng)險(xiǎn)過程產(chǎn)生影響的所有系統(tǒng) 確定需要被檢查的關(guān)鍵系統(tǒng) 確定關(guān)鍵系統(tǒng)內(nèi)的高風(fēng)險(xiǎn)步驟 根據(jù)以上這些方面