【正文】 按內(nèi)標(biāo)法計算含量，％，％，％，％，％，％。穩(wěn)定性試驗?zāi)? 的：考察本品在影響因素、加速試驗和長期室溫留樣條件下的穩(wěn)定性。對映異構(gòu)體 由于匹伐他汀鈣在制劑的制備及放置過程中對映異構(gòu)體的量沒有增加，同時該手性藥物的對映異構(gòu)體沒有上市銷售，故不將此項定入臨床質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。樣品批號：20040201，20040301，20040302。② 給藥方法：試驗組：每日一次，每次服用1mg/片匹伐他汀鈣片2片和對照藥品空白擬似劑2片，睡前服用，連續(xù)給藥10周；對照組：每日一次，每次服用10mg/片普伐他汀片2片和試驗藥品空白擬似劑2片，睡前服用，連續(xù)給藥10周。關(guān)鍵技術(shù)解決方案合成工藝：文獻所報道的匹伐他汀合成路線均存在較大問題，主要是起步原料不易購得，所用試劑毒性大，側(cè)鏈與母環(huán)較難連接，存在的光學(xué)異構(gòu)體多，難于拆分等缺點。（七）分年度的工作內(nèi)容、目標(biāo)時間計劃進度關(guān)鍵節(jié)點目標(biāo)2006年912月進行匹伐他汀鈣的中試；進行臨床樣品制備 完成匹伐他汀鈣中試，完成臨床試驗樣品制備，進入臨床試驗籌備階段完成臨床試驗籌備階段所有工作2007年13月進入臨床試驗啟動階段完成臨床試驗啟動階段所有工作2007年410月進入臨床試驗實施階段完成臨床試驗實施階段所有工作2007年1112月進入臨床試驗統(tǒng)計階段完成臨床試驗統(tǒng)計階段的所有工作2008年14月進入臨床總結(jié)階段完成臨床試驗總結(jié)報告，臨床試驗申報資料?？傮w趨勢是北方大于南方，城市大于農(nóng)村。在日本人群中的試驗表明，匹伐他汀鈣具有顯著降低低密度脂蛋白膽固醇效應(yīng)，其作用與阿托伐他汀相似，而強于其他他汀類藥物。市場風(fēng)險：匹伐他汀鈣片已在國外上市銷售，且其具有優(yōu)異的療效和較少的不良反應(yīng)，市場風(fēng)險較小。流行病學(xué)調(diào)查顯示，西方發(fā)達國家中老年人的高血脂癥發(fā)病率高達60%，我國高脂血癥的患病率也在7％以上，且隨著人民生活水平的日益提高以及工作節(jié)奏的不斷加快而呈上升態(tài)勢。同時由于匹伐他汀鈣國內(nèi)尚未上市，因此若成功上市用藥量較少及每日用藥金額相對較少的匹伐他汀鈣，不僅可提升江西省及匯仁集團的醫(yī)藥科技水平，還可減輕患者的經(jīng)濟負擔(dān)，減少不良反應(yīng)，對構(gòu)建和諧社會起著積極的影響。（三）籌措方案及相關(guān)證明項目新增投資總額為295 萬元，公司自籌245萬元（通過公司現(xiàn)有資金周轉(zhuǎn)解決），本次申請南昌市科技三項經(jīng)費50萬。專家認為調(diào)脂療法將成為21世紀預(yù)防心血管疾病的主要方法。六、附件：申請立項前的工作進展和工作基礎(chǔ)的有關(guān)材料（有關(guān)鑒定報告、檢測報告、用戶使用報告等）。由此，作為降血脂藥主力軍的他汀類藥物具有巨大的社會和經(jīng)濟價值。隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，人們認識到膽固醇、脂肪等是發(fā)生心血管疾病的基本病因，高血脂(表現(xiàn)為甘油三酯及低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白下降等)是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險因素。匹伐他汀因用量微小但療效極好而被藥學(xué)界看成是一款“超級他汀”產(chǎn)品，其已被列為全球18種銷售潛力最大的新藥，預(yù)計到2008 年的銷售額可超過30 億美元，因此匹伐他汀也被形象地稱為第三代他汀中的“重磅炸彈”，在我國，就血脂異常患者而言，按10％患者長期接受調(diào)脂治療、年用藥金額1250元測算，其理論市場容量高達200億元，且在相當(dāng)一段時間內(nèi)將保持其增長勢頭。匹伐他汀鈣是強效的3羥基3甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑，具有顯著降低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、甘油三酯(TG) 和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)的作用，其藥代動力學(xué)特征優(yōu)良，毒性低，安全性和耐受性良好，且用藥量少。因此，血脂調(diào)節(jié)藥的開發(fā)成為防治心血管疾病的研究重點。公司研究人員熟悉中藥新藥臨床試驗全過程，了解國家新藥臨床試驗的相關(guān)政策，具有很強的開發(fā)能力。15年全球臨床應(yīng)用資料研究表明，他汀類藥物具有較好的安全性。（十一）有關(guān)本項目的國內(nèi)外知識產(chǎn)權(quán)狀況分析本品未在中國申請化合物及相關(guān)的適應(yīng)癥專利，但申報了制備方法相關(guān)專利（專利號：CN108820CN110264CN114102CN131071CN1333752）以及于1996年申請了藥物制劑專利（專利號：CN1189098）；本品有三項制備方法世界專利（WO015326WO0206302WO0230903）我國為指定國。每片加入6mg羧甲基纖維素鈉（一半外加，一半內(nèi)加）作崩解劑可以獲得理想的崩解效果，加快藥物的溶出。主要不良反應(yīng)：發(fā)疹，發(fā)癢；噯氣，惡心，口渇，消化不良，腹痛，胃不快感，腹部膨満感，便秘，下??；AST（GOT）上升，ALT（GPT）上升，ALP上升，LDH上升，膽紅素上升，膽堿酯酶上升；BUN上升，血清肌酸上升；CK（CPK）上升，肌肉痛；頭痛、頭重感，頭暈；貧血，血小板減少，顆粒球減少，白血球減少，白血球増多，球蛋白上升，血清抗球蛋白試驗陽性；睪酮低下，醛固酮低下，醛固酮上升，ACTH上升，可的松上升；悸動，疲勞感，倦怠感，皮膚疼痛，關(guān)節(jié)痛，浮腫，視物模糊，耳閉感，尿潛血，尿酸值上升，血清Ｋ上升，血清Ｐ上升，抗核抗體陽性。3℃，濕度RH65177。將樣品置日光燈下，分別于0，5，10天取樣，測定各項指標(biāo)。有 效 期：依據(jù)穩(wěn)定性試驗結(jié)果，確定市售包裝。儀器：Waters Delta 600型色譜儀，Waters 2996 二極管陣列紫外檢測儀，Millennium32色譜工作站。根據(jù)生產(chǎn)實際，%。流動相：乙腈（％的乙酸）水（％％的三乙胺）為流動相；洗脫梯度：0～24min流動相比例為乙腈（％的乙酸）：水（％％的三乙胺）＝36：64，24～65min為梯度洗脫，從24min流動相比例乙腈（％的乙酸）：水（％％的三乙胺）＝36：64梯度變化為65min的乙腈（％的乙酸）：水（％％的三乙胺）＝80：20；水（％％的三乙胺配制：。主要經(jīng)濟指標(biāo)：開發(fā)新增預(yù)算投入295萬元，投入生產(chǎn)第1年預(yù)計銷售額大于1000萬元。4. 楊甫傳等，Determination of picroside II in dog plasma by HPLC and its application in pharmacokinetics study。有多年的中西藥研發(fā)和制藥企業(yè)工作和管理經(jīng)驗，主要研究方向為西藥藥劑學(xué)和中藥。本公司擁有一批專門從事新藥研究開發(fā)的中高級專業(yè)技術(shù)人員和博士、碩士研究生，并已聘請國內(nèi)外一批專家學(xué)者任技術(shù)顧問，在技術(shù)上有保障?？偨?jīng)理由董事會公開招聘，擇優(yōu)錄用。本企業(yè)研發(fā)中心分別為“江西省非處方中藥工程技術(shù)研究中心”和“省級企業(yè)技術(shù)中心”，2004年1月被國家人事部正式批準(zhǔn)設(shè)立“博士后工作站”。因此，本項目的開發(fā)和產(chǎn)業(yè)化對江西匯仁藥業(yè)有限公司的可持續(xù)發(fā)展，對進一步提升本公司稅利水平有重要的意義，對促進地方經(jīng)濟的成長和可持續(xù)發(fā)展也有一定的作用，對滿足人們的用藥需求也有重要的社會意義！（四）項目申請單位、主要合作申請單位及項目主要負責(zé)人的基本情況申請單位基本情況：企業(yè)名稱：江西匯仁藥業(yè)有限公司注冊地址：南昌市高新技術(shù)開發(fā)區(qū)火炬大街31號通信地址：江西省南昌市迎賓中大道1189號，330052注冊時間：二00二年四月三日注冊資金：貳仟肆佰萬元企業(yè)經(jīng)營范圍：化學(xué)原料藥、粉針劑、片劑、硬膠囊劑、顆粒劑、口服液、糖漿劑、合劑、酊劑、丸劑、生產(chǎn)、阿克他利原料藥。15年全球臨床應(yīng)用資料研究表明，他汀類藥物具有較好的安全性。（三）相關(guān)技術(shù)領(lǐng)域國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀、趨勢降低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、甘油三酯(TG) 和升高高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)通常是治療和預(yù)防冠心病、高血壓的最重要方法。自20世紀80年代末開始，降血脂藥物大量推出，其中他汀類藥物受到人們好評，其臨床療效優(yōu)于其它各類調(diào)節(jié)血脂藥物。包裝：將檢驗合格的匹伐他汀鈣薄膜衣片裝瓶保存。本項目已獲臨床批件，包括臨床試驗方案設(shè)計、臨床試驗藥物的制備、實施、記錄報告、質(zhì)量保證、統(tǒng)計分析與數(shù)據(jù)處理、資料保存、試驗結(jié)果的報告等；通過完成臨床研究并申報注冊獲取匹伐他汀鈣及片劑的新藥證書及生產(chǎn)批件；在實驗室研究的基礎(chǔ)上進行中試研究，完成匹伐他汀鈣原料及片劑由實驗室研究向產(chǎn)業(yè)化大生產(chǎn)的技術(shù)研究開發(fā)；實現(xiàn)匹伐他汀鈣及片劑的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)和質(zhì)量控制；最終實現(xiàn)產(chǎn)品上市推廣、銷售。三、本可行性研究報告附件材料中，涉及引進技術(shù)的項目，須附有技術(shù)引進協(xié)議和有關(guān)知識產(chǎn)權(quán)的文件。向混合粉中加入適量的5％聚維酮溶液，攪拌制成軟才，過20目篩制成濕粒，置于55℃烘箱烘干，烘干后加入剩余處方量的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂，18目整粒，并充分混合均勻，得匹伐他汀鈣干顆粒。目前，我國約有高血脂癥患者9000萬人，其中約有3600萬的患者在使用降脂藥物。2004年是他汀類藥品全面挺進的年代，特別是辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀三大品種共同進入16個城市樣本醫(yī)院終端暢銷藥200強之中，首開調(diào)脂市場史之先河。他汀類藥物在降低LDLC方面有一定的治療效果預(yù)見性，不同他汀類藥物間的療效可直接進行比較，如氟伐他汀降低LDLC的幅度為20%～25%，而阿托伐他汀降低LDLC的幅度為39%～60%。在日本人群中的試驗表明，匹伐他汀鈣具有顯著降低低密度脂蛋白膽固醇效應(yīng)，其作用與阿托伐他汀相似，而強于其他他汀類藥物。 企業(yè)人員現(xiàn)有職工3500人，其中高級職稱技術(shù)人員28人，大專以上人