【正文】 ........................................................................1............................................................................................2...........................................................................2（FDA格式1571）[21 CFR （a）（1）]:................................2[21 CFR （a）（2）]:.................................................................2 [21 CFR （a）（3）]：....................2 [21 CFR （a）（5）]:...................................................2 [21 CFR （a）（6）]:...............................................................生產(chǎn)和控制信息 [21 CFR （a）（7）]:................................3 [21 CFR （a）（8）]：................................6 [21 CFR （a）（9）]：........9 CFR （a）（10）、（11）（b）、（c）、（d）（e）：.......10目 錄本指導(dǎo)原則闡述了在美國將研究藥品（包括已進行結(jié)構(gòu)確證的治療性生物工程類產(chǎn) 品）開始用于人體研究時，所需要提供的數(shù)據(jù)和在21 CFR 數(shù)據(jù)1。但是這種靈活性程度 在某些狀況中卻并不是值得贊賞的，因此，F(xiàn)DA認(rèn)為將申報資料的要求加以分類，在滿 足向FDA提供評估擬進行Ⅰ期研究所需要的安全性數(shù)據(jù)的同時，增加透明度、減少模糊 性和不一致性、減少遞交資料的數(shù)量，將有助于加速新藥批準(zhǔn)進入臨床試驗的時間。本法規(guī)要求IND的1期臨床研究申報資料中應(yīng)包括下面列舉的各小節(jié)內(nèi)容，必要時，在各小節(jié)標(biāo)題下面還提供了相應(yīng)解釋。 [21 CFR （a）（5）]: 在國際藥品注冊協(xié)調(diào)會議（ICH）的支持下，已制定了一份關(guān)于研究者手冊的一般 性指導(dǎo)原則，不久將發(fā)表在聯(lián)邦文檔中（藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范：研究者手冊指導(dǎo)原則）。、生產(chǎn)和質(zhì)控信息 [21 CFR （a）（7）]: （a）（7）（i）強調(diào)了對生產(chǎn)和質(zhì)控信息的要求在程度上的不同。在申請2期或3期臨床試驗時，通常還應(yīng)遞交 其它信息，以便對大規(guī)模生產(chǎn)時的制備工藝進行審評，此部分內(nèi)容應(yīng)作為申報2期或3期 臨床試驗、或作為上市申請資料中生產(chǎn)小節(jié)的一部分內(nèi)容。應(yīng)以總結(jié)報告形式遞交原料藥相關(guān)信息，包括以下條款：a原料藥的介紹，包括其理化或生物學(xué)特征：b生產(chǎn)廠商名稱與地址：應(yīng)遞交臨床試驗原料藥生產(chǎn)廠商的完整地址（包括街道名稱）。e支持毒理學(xué)研究期間和計劃臨床研究期間原料藥穩(wěn)定性的信息：申請者應(yīng)注意，按照現(xiàn)有法規(guī)可引用符合現(xiàn)行版USPNF中的某些要求（適用時）。大多數(shù)狀況下，不需要遞交組分范圍 信息。[21 CFR （a）（7）（iv）（e）]：FDA認(rèn)為大多數(shù)產(chǎn)品均符合分類排除標(biāo)準(zhǔn)的要求。多數(shù)情況下，五頁或五頁以下應(yīng)足 以符合該總結(jié)要求。本法規(guī)未具體說明IND遞交資料中所需要的毒理學(xué)數(shù)據(jù)報告性質(zhì)和開展IND需提交 的最基本的研究報告性質(zhì)。在未發(fā)生變化的狀況下，應(yīng)該在最終全面質(zhì)量保 證報告前明確說明。另外，還應(yīng)包括 試驗實施日期。，說明進行動物研究地點和提供研究記錄，保存地址以備將來 進行的檢查。 [21 CFR （a）（9）]：按照現(xiàn)有法規(guī)的要求，僅對既往在人體中有使用經(jīng)驗的研究藥物需提供本信息。內(nèi)容應(yīng)包括藥品名稱、主要藥味（成分）、性狀、藥理作用、功能與主治、用法與用量、不良反應(yīng)、禁忌、注意、規(guī)格、貯藏、有效期、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號等。（藥材）和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供對照品及有關(guān)資料（留作初審單位審核用）。（相同制劑，原料藥只能和一個申請人合作申報）。（相同制劑，原料藥只能和一個申請人合作申報）。中心審評通過時發(fā)出《關(guān)于提交生產(chǎn)工藝以及對工藝變更情況確認(rèn)的函》的正式書面通知，按通知要求在向中心回復(fù)紙質(zhì)文件的同時進行相關(guān)資料的電子提交。新開辦企業(yè)、新建車間或新增劑型的，在《生產(chǎn)許可證》上載明相應(yīng)事項的后，方可申報生產(chǎn)3號資料（立題目的與依據(jù)）： 參考藥審中心的指導(dǎo)原則要求4號資料（對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價）：參考藥審中心的指導(dǎo)原則要求5號資料（藥品說明書、起草說明及相關(guān)參考文獻(xiàn)）：格式符合24號令要求，貯藏條件與穩(wěn)定性考察結(jié)果是否符合，提供被仿產(chǎn)品的最新的說明書復(fù)印件。1）提交的二套資料應(yīng)一律使用A4型紙，其中至少有一套原件，須申報單位和試驗完成單位加蓋有效印章。關(guān)鍵詞：進口藥，穩(wěn)定性，問題在進口藥的審評中，我們發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定性研究的申報資料問題較多，主要表現(xiàn)為申報資料未按中國的申報要求進行整理，圖表沒有翻譯，圖譜很少，資料凌亂，不提供影響因素試驗、需要的配伍試驗、開封后使用的穩(wěn)定性研究資料等。所以來中國申請注冊的產(chǎn)品應(yīng)提供至有效期的穩(wěn)定性研究資料，否則審評不能認(rèn)可提出的產(chǎn)品有效期。許多產(chǎn)品的SPC中注明產(chǎn)品有效期為36個月或48個月，但提供的穩(wěn)定性研究資料只有24個月或更短，不能覆蓋有效期時間。中心審評通過后轉(zhuǎn)SFDA注冊司，等待SFDA簽發(fā)批件。需要臨床的品種，若為原料6類+制劑6類情形，原料藥直接批準(zhǔn)生產(chǎn)，制劑批生物等效性臨床試驗，申請人完成臨床試驗后，向省局申請臨床研究核查，省局組織臨床研究核查并出具核查報告（外地將由省局委托當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)局核查）。（相同制劑，原料藥只能和一個申請人合作申報）。**上述資料A4紙打印，注冊1類新藥重新整理報送1～32號全部資料**SFDA網(wǎng)站上下載最新填報軟件及臨床研制申報表，填寫《注冊申請表》和生產(chǎn)研制申報表（各5份）申報流程：準(zhǔn)備全套資料一套（原件）及注冊申請表的電子文檔至省藥監(jiān)局注冊處受理辦公室提交資料；省藥監(jiān)局形式審查資料符合要求，出具受理通知書及繳費通知單，5日內(nèi)組織研制現(xiàn)場核查，同時抽取3批樣品送藥檢所檢驗（生物制品除外），出具現(xiàn)場抽樣單及送檢通知單，現(xiàn)場抽樣單蓋公司章后返1份給省局；省藥監(jiān)局完成現(xiàn)場核查后出具現(xiàn)場核查報告、審查意見、資料袋封面；將省局出具的研制現(xiàn)場核查報告、審查意見和注冊申請表（原件）各一份裝入兩套申報資料（其中一套多放1份注冊申請表），同時復(fù)印核查報告、審查意見、注冊申請表各一份放入半套資料（1～128號資料復(fù)印件），即完成完整的兩套半資料，申請人辦理從省局快遞寄國家藥審中心審評。（二）報生產(chǎn)1號資料（藥品名稱）：表述藥品名稱，闡明名稱命名理由或來源，新劑型、新命名、應(yīng)附上藥典委員會命名的復(fù)函。第四篇：新藥申報流程新藥申報流程（一）、報臨床1號資料（藥品名稱）：表述藥品名稱，闡明名稱命名理由或來源，新劑型、新命名、應(yīng)附上藥典委員會命名的復(fù)函。，選題目的、選題依據(jù)及有關(guān)文獻(xiàn)資料綜述。：在該新規(guī)程發(fā)布的前兩年至三年結(jié)束時，F(xiàn)DA會匯總和檢查早期和后期動物研究單 個報告存在差異的案例，以確定此類差異對進行人體試驗安全性造成的實質(zhì)差異。另外，申請者 應(yīng)注釋說明上述檢查結(jié)果是否在研究者手冊中進行了討論?？偨Y(jié)文件應(yīng)與IND遞交資料保持同期準(zhǔn)確性（如自申請者作出擬定的人體研究是安 全的判定結(jié)論起，若從已完成動物研究中獲知新信息或新的檢查結(jié)果時，應(yīng)對IND遞交 的資料進行更新，另外還應(yīng)將新信息歸納到遞交的總結(jié)中）。按照要求，應(yīng)向FDA提供完整的毒理學(xué)研究報告； 在人體研究開始后120天內(nèi)（將動物研究結(jié)果作為安全性結(jié)論的一部分依據(jù)時），按照 要求，應(yīng)向FDA提交各研究報告，作為最終全面質(zhì)量保證的文件形式報告。需要的特殊研究取 決于藥品特性和人體研究分期。本法規(guī)未進一步介紹如何 報告這些數(shù)據(jù)，相反，其較詳細(xì)介紹了如何遞交毒理學(xué)數(shù)據(jù)?？捎昧斜硇问竭f交代表性樣品的初步數(shù)據(jù)，不需要遞交詳細(xì)的穩(wěn) 定性數(shù)據(jù)或穩(wěn)定性方案。應(yīng)引證非活性成分的質(zhì)量（如NF、ACS），對于新型輔料，可能需要遞交其它生產(chǎn)信息。d原料藥的鑒別、規(guī)格、質(zhì)量和純度的可接受限度以及分析方法：應(yīng)簡單介紹所用的檢測方法，應(yīng)提供基于簡單分析數(shù)據(jù)之上的臨床試驗樣品的預(yù)計 可接受限度（如以IR光譜法證明鑒別結(jié)果，以HPLC色譜法支持純度水平和雜質(zhì)特征），需提供檢驗報告復(fù)印件，應(yīng)基于原料藥來源和類型（如動物來源、植物提取物、放射性 藥物、其他生物工程類產(chǎn)品）建立特定的方法。如果兩種制劑之間 無差異，那么應(yīng)進行說明。另外，臨床前研究資料有助于確保人體試驗的安全性，因此，申辦人應(yīng)能夠建立 起動物毒性研究結(jié)果與人體試驗的相關(guān)性，從而為后續(xù)的人體試驗提供安全性方面的支 持。另外，上述方案應(yīng)詳細(xì)說明對受試者安全至關(guān)重要的 研究因素，如：1）必要的生命體征和血液生化監(jiān)測；2）中止研究的毒性判定原則或劑 量調(diào)整原則。通常，申請 者進行第一項人體研究的目的只是試圖早期確定藥物的藥代動力學(xué)和可能的藥效學(xué)特 征，然后根據(jù)上述研究結(jié)果再確定詳細(xì)的研發(fā)方案。按照現(xiàn)行法規(guī)，對于之前未曾得到美國上市批準(zhǔn)的產(chǎn)品，如果希望在美國國內(nèi)進行 任何應(yīng)用，應(yīng)首先需要向FDA遞交IND。另外，還可聯(lián)系負(fù)責(zé)產(chǎn)品的相應(yīng)中心以得到指導(dǎo)。要考慮工業(yè)生產(chǎn)的成本，植物資源和瀕危品種，環(huán)境保護和三廢等。如有特殊情況確需調(diào)整功能主治，應(yīng)在申報臨床時提出申請，說明理由，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)實行。這樣可以取得獨立降糖和合并西藥使用共同降糖，并減少西藥用量及毒副作用的雙重試驗效果。但如果找不到相關(guān)聯(lián)的西醫(yī)病種，可按中醫(yī)證候進行觀察（目前特定對于四類改劑型品種）。方案設(shè)計時要對不同主次的試驗?zāi)康谋磉_(dá)清楚?！?不能簡單寫引用書文獻(xiàn)，應(yīng)說明理由。◆差異的生物學(xué)意義與統(tǒng)計學(xué)意義的關(guān)系：沒有統(tǒng)計學(xué)意義不等于沒有生物意義；有統(tǒng)計學(xué)意義也不等于有生物學(xué)意義?！?周以上者，大鼠應(yīng)為26周，犬應(yīng)為9個月。目前ICH（人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）三方已主張不采用LD50測定的方法；國際上急毒性試驗的主要要求原則上：用盡可能少的動物獲得盡可能多的急性毒性信息。收縮子宮平滑肌是本品的主要藥效之一，但只進行一種動物離體子宮平滑肌試驗不能很好地說明問題，應(yīng)再增加一種動物離體子宮平滑肌試驗和兩種不同動物在體子宮平滑肌試驗。此外，還有一些治療痔瘡的新藥，同樣由于動物無痔瘡這一病癥，其藥效學(xué)試驗也無法造成痔瘡模型，所以也只能找一些相關(guān)的指標(biāo)如抗炎、鎮(zhèn)痛、止血、抗菌（局部潰瘍模型）作用來進行試驗，也基本認(rèn)可。在指標(biāo)選擇時，針對病因的指標(biāo)往往較針對癥狀的指標(biāo)更有說服力，例如： 同樣治療癡呆的藥物，總甙（二類）所做指標(biāo)為：對小鼠學(xué)習(xí)記憶的影響、對乙醇誘導(dǎo)小鼠記憶再現(xiàn)缺失的保護作用、對亞硝酸鈉引起的小鼠記憶鞏固障礙的影響、對氫化可的松致腎陽虛小鼠學(xué)習(xí)記憶功能的影響、對局灶性腦缺血－再灌注癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響、對神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用的影響等，膠囊（三類）所做指標(biāo)為：利用自然衰老大鼠模型、雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎致癡呆大鼠模型，除考察其對空間學(xué)習(xí)記憶功能的影響外，觀察了海馬CA1區(qū)錐體細(xì)胞層神經(jīng)元減少情況，神經(jīng)營養(yǎng)因子3（NT3）、神經(jīng)生長因子（NGF）及其受體TrkA表達(dá)情況；研究受試藥物對興奮性氨基酸注射致基底前腦膽堿能神經(jīng)元損毀大鼠的空間及被動回避學(xué)習(xí)記憶功能的影響；對D半乳糖注射所致小鼠腦老化模型的學(xué)習(xí)記憶能力的影響，并測定腦組織中過氧化脂質(zhì)含量；對大鼠急性局灶性腦血管損傷模型影響等。傳統(tǒng)中藥組方適應(yīng)癥一般比較寬泛，功能主治的描述有其特殊性，如常見的“活血化瘀”、“清熱解毒”、“補氣養(yǎng)血”、“滋陰潤燥”、“補腎助陽”等，在藥效學(xué)研究中雖有部分不甚成熟的動物“證”的模型，但不同申報材料對功效的理解，具體動物模型的選擇上差別很大。不同類別的新藥對藥效學(xué)的要求三類新藥應(yīng)要求對其適應(yīng)癥相關(guān)的指標(biāo)進行較為全面的試驗，四類新藥 不需要研究得非常全面，只要選擇幾個可行的指標(biāo)與原劑型比較就可以，一、二類新藥應(yīng)要求對其適應(yīng)癥進行較深層次的研究，但指標(biāo)選擇不宜過寬，因為它不同于三類新藥需針對那么廣泛的臨床癥狀。（5）標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)修改后新增的項目未經(jīng)省所復(fù)核，省所復(fù)核的結(jié)果與自檢結(jié)果相差較大，未解釋原因。檢查：（1）未提供三批以上制劑的檢查數(shù)據(jù)（如水分、粒度、pH值、相對密度等）；（2）未提供重金屬、砷鹽檢查的研究資料。法定標(biāo)準(zhǔn)中未收載的品種：（1）未提供藥材標(biāo)準(zhǔn)的研究資料；（2）未提供藥政部門下發(fā)的藥材標(biāo)準(zhǔn)的正式批件。③大孔吸附樹脂法：未按有關(guān)技術(shù)要求提供樹脂的相關(guān)資料及大孔樹脂法純化工藝的研究資料（尤其是未對成品中大孔吸附樹脂的有機殘留物進行檢測）。（4）醇提與水煎：①對方中藥味所含有效成分的性質(zhì)未加分析，就盲目沿襲傳統(tǒng)用藥習(xí)慣而設(shè)計將全方藥材用水煎提；如青皮、大黃等②對某些既含水溶性又含醇溶性有效成分的藥材，未說明理由而設(shè)計單用水提或單用醇提，如丹參、五味子等。膠囊一次服用6粒以上，偏多；若一次服用量為15克生藥，出膏率為10%，裝0號膠囊，5粒，基本認(rèn)可。（2）未考慮臨床對所選劑型是否需要，或所選劑型的給藥途徑是否適于臨床適應(yīng)癥。（6）同一品種已有多個劑型，但劑改所選劑型并無先進性。粉碎：①未提供藥材打粉的出粉率；②出粉率偏低。（6）成型工藝：①未提供成型工藝的研究資料（如考察輔料種類、用量等因素對制成品質(zhì)量的影響，并對成型工藝條件進行優(yōu)選等）；②成型工藝影響因素考察或工藝條件優(yōu)選時缺乏量化的評價指標(biāo)，如丹皮酚直接加入顆粒中壓片。藥材的炮制方法應(yīng)明確 ： 如山楂和焦山楂貴細(xì)藥材未明確品種：人參還是紅參，所用的熊膽是熊膽還是熊膽粉，麝香是麝