【正文】 的操作手冊(cè) 2/1/2023 134 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 2. 幾個(gè)重要的 SOP 空調(diào)系統(tǒng)緊急狀態(tài)規(guī)程 空調(diào)機(jī)過濾器更換規(guī)程 口服區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測規(guī)程 空調(diào)機(jī)保養(yǎng)規(guī)程 LASAIR 310粒子計(jì)數(shù)器的操作規(guī)程 3. 設(shè)備性能鑒定表 風(fēng)機(jī) 電氣控制箱 電磁閥 電 /氣轉(zhuǎn)換器 壓差計(jì) 控制閥等 五 .空調(diào)系統(tǒng)操作確認(rèn) (OQ) 2/1/2023 135 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 空調(diào)系統(tǒng)的性能確認(rèn)是為了證明在正常情況下空調(diào)系統(tǒng)的可靠性提供文件支持 1. 幾個(gè)重要的 SOP 壓差控制規(guī)程 溫濕度控制規(guī)程 送風(fēng)量和換氣次數(shù)的測量規(guī)程 高效過濾器檢漏試驗(yàn)規(guī)程 六 .空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn) (PQ) 2/1/2023 136 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 (1)監(jiān)測變量 空氣粒子計(jì)數(shù) 標(biāo)準(zhǔn) (見規(guī)程 ) 評(píng)價(jià)方法 (見規(guī)程 ) 接收標(biāo)準(zhǔn) 控制區(qū)必須符合 100,000級(jí)要求 評(píng)價(jià)頻率 每年一次 六 .空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn) (PQ) 2/1/2023 137 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ? 凈化空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證 (1)監(jiān)測變量 空氣粒子計(jì)數(shù) 測定狀態(tài) : ① 空態(tài) ,室內(nèi)無人員 、 設(shè)備 (作為施工完成預(yù)確認(rèn) ) ② 靜態(tài) ,具備生產(chǎn)條件但無人員 (固體 、 原料精烘包 ) ③ 動(dòng)態(tài) ， 實(shí)際生產(chǎn)狀態(tài) (輸液 、 凍干粉針等液體 ) 測量儀器 : 凡符合國家計(jì)量檢定規(guī)程 (JJG54788)的光散射式塵埃粒子計(jì)數(shù)器均可 ， 要求有檢定報(bào)告書 。 (4)特殊藥物的空氣凈化系統(tǒng)； 潔凈廠房確認(rèn) 2/1/2023 118 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 潔凈廠房確認(rèn) ?空氣凈化對(duì)潔凈廠房的要求 垂直單向流 單向流潔凈室 水平單向流 ?潔凈室按其氣流狀態(tài)可分 亂流 （ 非單向流 ） 潔凈室 輻流潔凈室 （ 也稱矢流潔凈室 ） ?單向流潔凈室凈化原理： 不是靠摻混稀釋作用 ，而是靠推出作用 將室內(nèi)臟空氣沿整個(gè)斷面排至室外 ， 從而達(dá)到凈化室內(nèi)空氣的目的 。 潔凈度按凈化程序 ， 可低于生產(chǎn)區(qū)級(jí)別 ， 由外及里逐次提高至生產(chǎn)區(qū)級(jí)別； (2)人員凈化用室面積 應(yīng)合理確定 ， 一般 2~4平方米 /人； (3)人凈設(shè)施 潔凈廠房入口應(yīng)設(shè)凈鞋設(shè)施 (橙 ﹑ 臺(tái) ﹑ 柜 )； 洗手消毒間應(yīng)設(shè)洗手盆 ﹑ 消毒設(shè)施和干手設(shè)施； 設(shè)氣閘或緩沖室 ， 維持潔凈區(qū)域內(nèi)空氣正壓； 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 107 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (五 )人員與物料凈化 １ .人員凈化 (4)人凈程序 人員進(jìn)入無菌產(chǎn)品及一萬級(jí)潔凈區(qū)人凈程序 人員進(jìn)入非無菌產(chǎn)品及可滅菌產(chǎn)品潔凈區(qū)人凈程序 人流 脫 洗 穿 緩 進(jìn) 萬級(jí)更衣 /物料緩沖配置圖 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 108 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (五 )人員與物料凈化 ２ .物料凈化 (1)進(jìn)入潔凈區(qū)域的原輔料 ﹑ 包裝材料 ， 應(yīng)有清潔措 施 。 同時(shí)在中央部位安排一較大面積的中轉(zhuǎn)站 ， 一側(cè)安排從物料稱配到制粒 ， 另一側(cè)安排成型線和內(nèi)包裝 。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 98 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (二 )生產(chǎn)用房的設(shè)置 (GMP防止差錯(cuò) ) ◆ 總平面對(duì)倉庫布置的要求 ? 倉庫靠近主要用戶 點(diǎn) ? 倉庫靠近廠區(qū)貨物流出入口 ? 倉庫應(yīng)設(shè)站臺(tái) ， 并有裝卸貨處充分考慮運(yùn)輸車輛的回轉(zhuǎn)場地 ? 倉庫宜相對(duì)集中 ， 有利于現(xiàn)代化管理 ? 應(yīng)滿足放火及環(huán)保 、 衛(wèi)生要求 ◆ 倉庫組成 ? 站臺(tái) 清外包間 （ 寒冷地區(qū)或灰沙大的地區(qū)宜另設(shè)門斗 ） ? 倉儲(chǔ)區(qū) 管理室及清潔設(shè)施 ? 取樣間 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 99 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ?潔凈廠房與工藝平面布置 (三 )工藝生產(chǎn)用房 合理確定開間 ﹑ 根據(jù)生產(chǎn)流程 ， 緊湊設(shè)置功能用房間 ， 避免工序往返迂回 ﹑ 人 ﹑ 物流交叉混雜 。無菌藥品： 最終滅菌藥品 ： 注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配 。最終滅菌產(chǎn)品 :大容量注射劑 (＞ 50ml)的灌封 分；行走時(shí)產(chǎn)塵埃 5001000萬個(gè) /人 .分 ,發(fā)菌數(shù) 7005000個(gè) /)； ?內(nèi)裝飾 ( 墻面 ﹑ 天 棚 塵 粒 較 少 ， 地 面 為 主 ) 。 2/1/2023 84 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 在硬件準(zhǔn)備方面 ?在處理與醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計(jì)院的配合上： ?應(yīng)對(duì)建議： 國家有關(guān)部門應(yīng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)藥專業(yè)設(shè)計(jì)院的培訓(xùn) ， 使其真正體會(huì) GMP的精髓 。 多層廠房的缺點(diǎn)： 2/1/2023 78 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 廠房設(shè)計(jì) ?車間體型 單層廠房的優(yōu)點(diǎn)： ?可設(shè)計(jì)成跨度廠房，柱子減少后分隔房間靈活、緊奏、節(jié)約面積； ?外墻面積最少、能耗少（這對(duì)嚴(yán)寒或高溫地區(qū)更顯有利）、外界污染也少； ?車間布局可按工藝流程布置得最合理、緊奏，生產(chǎn)過程中交叉污染、混雜的機(jī)會(huì)也最少； ?投資省、上馬快，尤其對(duì)地質(zhì)條件差的地區(qū)，可使基礎(chǔ)投資減少； ?設(shè)備安裝方便； ?物料、半成品及成品輸送有條件采用機(jī)械化輸送。一些土地?fù)碛姓?，在一開始的許多承諾，在藥廠竣工后，仍不能兌現(xiàn)，當(dāng)?shù)剞r(nóng)民封堵藥廠大門的事件屢見不鮮。 2/1/2023 44 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ?潔凈廠房確認(rèn) ?總圖布置 原則 布置實(shí)例 ?潔凈廠房與工藝平面布置 潔凈廠房基本參數(shù) 生產(chǎn)用房的設(shè)置原則（ GMP— 防止差錯(cuò)） 工藝生產(chǎn)用房 生產(chǎn)輔助用房 人員與物料凈化 ?潔凈廠房的內(nèi)裝修 建筑材料與裝修 建筑放火 ?空氣凈化對(duì)潔凈廠房的要求 空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)分別設(shè)置的情況 空氣凈化系統(tǒng)不宜回風(fēng)的情況 潔凈廠房應(yīng)設(shè)置排塵、排風(fēng)的情況 ?GMP中與廠房設(shè)施有關(guān)的內(nèi)容 廠房與設(shè)施 2/1/2023 45 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ? 潔凈廠房選址的原則 潔凈廠房的選址和總圖布置除要考慮一般工廠建筑所應(yīng)考慮的環(huán)境條件 ， 包括地形 、 氣象 、 水文地質(zhì) 、 工程地質(zhì) 、 交通運(yùn)輸 、 給排水 、 動(dòng)力供應(yīng)及生產(chǎn)協(xié)作等因素外還應(yīng)著重對(duì)廠址的環(huán)境污染程度進(jìn)行調(diào)查研究 ， 所選廠址四周環(huán)境應(yīng)： ?無不愉快的氣味； ?空氣 ， 土地和水都無污染 ?廠址所在地大氣含塵 ， 含菌濃度底 ， 易于對(duì)空氣凈化； ?人流和車流要少 ， 空氣相對(duì)新鮮； ?無鼠類和寄生蟲危害； ?周圍附近無嚴(yán)重污染源； ?總體布置考慮小區(qū)規(guī)劃及周邊環(huán)境； ?近期與遠(yuǎn)期規(guī)劃相接合，留有發(fā)展余地 。 如果企業(yè)認(rèn)為藥品標(biāo)準(zhǔn)確定的藥品儲(chǔ)存溫度不符合藥品的實(shí)際，企業(yè)應(yīng)申報(bào)修改標(biāo)準(zhǔn)，批準(zhǔn)后按新標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。取樣時(shí)是否有防止污染和交叉污染的措施。 沒有絕對(duì)禁止（不含性激素），但規(guī)定了嚴(yán)格的限制條件。 是否保持相對(duì)負(fù)壓。 無論是正壓還是相對(duì)負(fù)壓，都必須得到有效的控制。 2/1/2023 31 2/1/2023 *2023生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品是否使用獨(dú)立的廠房與設(shè)施 …… “獨(dú)立的廠房”是指獨(dú)立的用于生產(chǎn)的房屋，其實(shí)質(zhì)就是獨(dú)立的建筑物。必要時(shí)可查原始數(shù)據(jù)和依據(jù)。 創(chuàng)可貼等不屬于深部組織創(chuàng)傷外用藥品，按表皮外用藥的凈化級(jí)別進(jìn)行控制是妥當(dāng)?shù)?。本區(qū)域應(yīng)按庫區(qū)管理，嚴(yán)格領(lǐng)發(fā)料制度，切實(shí)做到賬卡物相符。措施有效，并切實(shí)得到執(zhí)行，不應(yīng)判為缺陷。潔凈區(qū)的微生物和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測，監(jiān)測結(jié)果記錄存檔。 混雜： 是指因車間平面布局不當(dāng)及管理不嚴(yán)，造成不合格的原料、中間體及半成品誤作合格品繼續(xù)加工、包裝出廠，或生產(chǎn)中遺漏任何生產(chǎn)程序或控制步鄹。 污染： 是因人、工器件、物料、空氣等不恰當(dāng)?shù)牧飨?，使?jié)崈艏?jí)別低的區(qū)的污染物傳入潔凈級(jí)別高的生產(chǎn)區(qū)造成污染。廠房應(yīng)有應(yīng)急照明設(shè)施 燈具定期檢查 、 更換 應(yīng)急燈具定期檢查 、 更換規(guī)程 2/1/2023 16 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 空調(diào)凈化設(shè)施 進(jìn)入潔凈區(qū)的空氣必須凈化，并根據(jù)生產(chǎn)工藝要求劃分潔凈度等級(jí)。 對(duì)于未成弧形的，應(yīng)注意檢查其其它措施的實(shí)施情況。” 特別是潔凈區(qū)內(nèi)的原輔料暫存間及中間站防止物料差錯(cuò)的管理尤為重要。 表皮外用藥品暴露工序：附錄 3（非無菌藥品）明確規(guī)定其凈化級(jí)別為 30萬級(jí)。 檢查時(shí)需查規(guī)定 和記錄。 對(duì)于物料由潔凈區(qū)到非潔凈區(qū)，如果為自動(dòng)傳輸設(shè)備，可以不設(shè)緩沖設(shè)施 (30萬級(jí)和 10萬級(jí) )，但須采取有效措施保護(hù)潔凈區(qū)。 2/1/2023 34 2/1/2023 關(guān)于壓差 正壓差是抵擋外來污染的重要參數(shù)，相對(duì)負(fù)壓差是防止污染外溢的重要參數(shù)。 是否直排，直排是否有防止空氣倒灌的設(shè)施。這是企業(yè)應(yīng)當(dāng)做到，檢查員必須詳查。倉儲(chǔ)區(qū)的溫度、濕度控制是否符合儲(chǔ)存要求，按規(guī)定定期監(jiān)測。 2/1/2023 41 2/1/2023 特別提請(qǐng)注意，儲(chǔ)存溫度是保證藥品符合質(zhì)量要求的一個(gè)重要因素。 部分企業(yè)車間使用的千分之一或萬分之一天平?jīng)]有防震設(shè)施。 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 49 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 ? 潔凈廠房總平面中遇到的問題 廠區(qū)總體布局： ?盡量選擇在已初步具備一定條件的國家級(jí)（至少省市級(jí)）開發(fā)區(qū)內(nèi)設(shè)廠，否則廠外道路、水、電、汽的配套供應(yīng)很難保障。 2/1/2023 77 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 廠房設(shè)計(jì) ?車間體型 多層廠房的優(yōu)點(diǎn)： ?占地少，尤其在老廠房擴(kuò)建時(shí)可能只能采用此種體型； ?對(duì)某些劑型，可能可以利用高度差進(jìn)行重力輸送。 我們就在 5個(gè)工地見到了同一套訪英國葛蘭素威康的設(shè)計(jì)圖紙 ， 很明顯不可能對(duì)這些藥廠都是適合的 。發(fā)菌數(shù) 15— 25/人 按 SDA 98版 GMP規(guī)范附錄第 2條規(guī)定 ,將藥品生產(chǎn)潔凈室(區(qū) )的空氣潔凈度劃分為四個(gè)級(jí)別： 潔凈室 (區(qū) )空氣潔凈度級(jí)別表 廠房選址及總平面布置 2/1/2023 88 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 表一： WHOGMP（ 1992版 ， 2023版草案同歐盟國 1997年 ） 滅菌產(chǎn)品的空氣潔凈分類 廠房選址及總平面布置 微粒的最大允許數(shù) /m3 級(jí)別 5 μ m ＞ 5 μ m 浮游菌限度（個(gè) / m ） 換氣次數(shù) / 風(fēng)速 A( 單向流工作臺(tái) ) 3500 0 ＜ 1 垂直層流 m /s 水平 層流 m /s B （ 100 級(jí)） 3500 0 ≤ 5 ＞ 20 次 / h C （ 100 0 0級(jí)） 350000 2023 ≤ 100 ＞ 20 次 / h D （ 100 00 0級(jí)） 3500000 20230 ≤ 500 ＞ 20 次 / h 2/1/2023 89 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 表二 :中國 GMP(1998年修訂 )潔凈室 (區(qū) )空氣潔凈度級(jí)別表 廠房選址及總平面布置 塵粒最大允許數(shù) / 立方米 微生物的最大允許數(shù)潔凈度級(jí)別≥ 0 .5 μ m ≥ 5 μ m浮游菌 / 立方米沉降菌 / 皿100 級(jí) 3,5 00 0 5 1100 00 級(jí) 350 ,00 0 2,0 00 100 3100 000 級(jí) 3,5 00, 000 20, 000 500 10300 000 級(jí) 105 ,00 0,0 00 60, 000 1,0 00 152/1/2023 90 * 廠房設(shè)施驗(yàn)證 表三 :歐盟 GMP1997（ 附錄一 無菌產(chǎn)品的生產(chǎn) 1995年起要求動(dòng)態(tài)測試 ) 廠房選址及總平面布置 級(jí)別 空氣懸浮粒子最大允許數(shù) /m3 浮游菌限度動(dòng)態(tài) 個(gè) /m3 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) ≥0. 5μm ≥ 5μm ≥0. 5μm ≥5μm A* 3 500 0 3 500 0 ＜ 1 B 3 500 0 3 500 0 ≤ 10 C 3