β-內(nèi)酰胺類抗生素的醫(yī)藥中間體(存儲版)
【正文】 罐； ? Ⅵ 期即菌絲自溶期，菌體開始自溶。應當控制其用量并少量多次加入。再將水解液加明礬和乙醇除去蛋白質(zhì)，用乙酸丁酯分離除去苯乙酸，HCl調(diào)節(jié) pH值為 ~ 6APA。 ? 收率為 85%90%。 38 水解 配料比：醚化液 :蒸餾水 :15%氨水 :丙酮 =1(青霉素 G鉀鹽):4:2:(wt)。 42 ? （ 3） DCC法： 將側(cè)鏈酸和 6APA在有機溶劑中進行縮合，以 N,N180。 54 （三） 苯氧乙酸 ? 苯氧乙酸是與苯乙酸類似的重要醫(yī)藥中間體，可用于制備頭孢唑啉，芐胺青霉素和海巴青霉素等， ? 苯氧乙酸本身也是用途很廣的殺菌劑。 ? ②苯氧乙酸也可用苯酚和氯乙酸乙酯反應后再水解而得。 57 （ 2）制備方法 O C H2C O O N aO H +N a O H O N a + H2O2C l C H2C O O H + N a2C O32C l C H C C O O N a + C O2+ H2OO N a + C l C H2C O O N a +N a C lO C H2C O O N a + H C l O C H2C O O H + N a C l58 ? 投料比（質(zhì)量） ? 苯酚： 15%液堿：氯乙酸：水：碳酸鈉 ? = 1： 3： 1： ：（ ） 主要設備 搪玻璃中和釜，縮合釜 59 收率約 80%， 熔點 98100℃ 。 46 ? （ 3）制備方法 ?A 苯乙腈酸性水解法 ? 反應原理 47 ? 配料比（ Wt） 苯乙腈： 70%硫酸：水 ? = 1： ： ? 過程： 48 收率 ≥ 95%，含量 ≥ 96% 硫酸 水解 100℃ 苯乙腈 水解 130℃ 減壓 濃縮 冷卻 100℃ 以下 稀釋 水 靜置 分離 冷卻 結(jié)晶 過濾 濾餅 真空干燥 產(chǎn)品 濾液 硫酸氫銨 49 ? B 苯乙腈堿性水解法 ? 反應原理 50 ? 配料比（質(zhì)量） ? 苯乙腈：工業(yè)液堿（ 30%） =1： ? 過程： 51 收率大于 80% 苯乙腈 堿 濾液 鹽酸 冰水 濾餅 濾餅 濾液 產(chǎn)品 濾液 水解 100105℃ 34h 冷卻 至室溫 過濾 酸化 過濾 洗滌 甩干 真空 干燥 減壓 濃縮 冷卻 過濾 干燥 52 ? 注意事項 ? ①由于苯乙酸微溶于水，故若生產(chǎn)條件許可，盡可能冷到室溫以下過濾； ? ②可通過重結(jié)晶得到純度大于 99%的苯乙酸，最常用的重結(jié)晶溶劑是水。 ? 縮合方法通常有以下三種： 40 ? （ 1）酰氯法： 較常用的方法，將側(cè)鏈制成酰氯，在低溫、中性或近中性（ pH = ）條件下進行。 氯化液冷至 65℃ ，加二甲苯胺，攪拌 5min，再加預冷到 60℃ 的正丁醇，控制料液溫度 45℃ 。 ? 不同來源的酶所需要的分解條件也不同。 32 ② 酶解法制備 6APA 酶解法原理 ? 將大腸桿菌進行深層通氣攪拌、二級培養(yǎng)、分離菌體中的親霉素酰胺酶。 抗生素深層培養(yǎng)需要通氣與攪拌。 ? 我國為世界最大的青霉素生產(chǎn)國，國際市場上的份額， 2022年占到 60％，現(xiàn)在約為 78%。 目前，固定化霉法，可用于大規(guī)模的工業(yè)化
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