【正文】 入滅菌生理鹽水的過程維持 10min 以上，用 的膜過濾生理鹽水 , 將膜浸漬于培養(yǎng)基中，在35℃ 恒溫條件下培養(yǎng) 3 天后進行無菌檢查，濾膜無菌檢查結果要求應為陰性。 目的：確認系統(tǒng)的保護設置功能是否有效。第二階段是在順利完成第一階段后，在確立所有改進后的 SOP 的 同時進行為期 2～ 4 周的進一步的全面監(jiān)測。 第 65 頁 共 65 頁 確認記錄見附件 21。10% 附：表 3 純化水分配系統(tǒng) 標 準 儲罐液位 10% 循環(huán)流速 2m/s 各回路 電導率 回路壓力 正壓 回路壓力 確認記錄見附件 22。 第三階段： 根據(jù)已批準的 SOP 和 SMP 對純化水系統(tǒng)進行日常監(jiān)控。 合格標準 ：符合《中國藥典》 2020 年版二部純化水質量標準 及內 控質量標準 。 11 驗證 評 價 驗證小組根據(jù)再驗證結果作出的最后 評價。 正常運行 時純化水進入純化水儲罐，當儲罐液位滿時， RO2 產水切換至一級高壓泵前，進行小循環(huán)，停機時， RO2 產水循環(huán)到一級高壓泵前，對 RO 進行沖洗。泵體材質 304，從原水箱中吸水，配置必要管閥件及儀表。 預處理巴氏消毒系統(tǒng)中的換熱器，有二個功能：①預處理巴氏消毒用，②在原水水溫過低時實現(xiàn)提升水溫功能，選型時已考慮雙功能因素。 是□；否□ 一、二級高壓泵采用立式泵，泵體材質304 材質。加藥系統(tǒng)配有必要的藥液箱和管路。純水裝置產水采用雙路供水以實現(xiàn)供水管路供水無死角。 是□；否□ 與 原水、濃 水接觸的 管道 使用不銹鋼 304。 是□；否□ 具有高壓水泵自動運行控制和過載保護功能 。 驗 證 結 果 評 定 操作人 /日期： 復核人 /日期： 附件 12 管道焊接 檢查記錄 項目 標準要求 檢查結果 焊接設備 自動鎢極惰性氣體保護焊（ TIG）焊機，準備足夠的氬氣 操作人員 操作人員持有效證件 管道 材 質 SS316L 管道外觀 內、外拋光表面光滑、無可見凹凸。 中間水箱水位下降到低于中水位時，恢復啟動 一級高壓泵 濾后壓力 2kg/cm2 自動啟動 ,清洗閥打開 30 秒；濾后壓力＜。 系統(tǒng)一旦發(fā)生惡性故障，控制系統(tǒng)和癱瘓，可通過手動強制切斷運行，避免更大損失； 系統(tǒng)通過在線參數(shù)的自動檢測（壓力、溫度、電導率、 PH、液位等）以及PLC 程序控制，實現(xiàn)以下功能： (1) RO停機時，實現(xiàn)用 RO產水沖洗 RO膜（保護膜）。 是□；否□ 第 65 頁 共 65 頁 驗 證 結 果 評 定 操作人 /日期： 復核人 /日期： 附件 7 控制系統(tǒng)的確認 我公司 需求 供應商 實際 是否接受 設備的工作流程和狀態(tài)在觸摸屏上可顯示，操作過程中的壓力、電導率、流量、純水箱液位等參數(shù)均可在屏幕上顯示。 是□；否□ 驗 證 結 果 評 定 操作人 /日期： 復核人 /日期： 附件 4 系統(tǒng)設備、管道、儀表連接方式的設計確認 設備名稱 結構形式 污 染控制的考 慮？ 設備是易于清洗 滅菌的？ 聯(lián)結方式是合 適的？ 管道連接 焊 接 式，卡接 和法蘭 是□；否□ 是□；否□ 是□；否□ 儀表連接 .采用卡盤或其他連接方式 是□；否□ 是□；否□ 是□；否□ 密封件，隔膜 PTFE 是□；否□ 是□；否□ 第 65 頁 共 65 頁 驗 證 結 果 評 定 操作人 /日 期： 復核人 /日期： 附件 5 系統(tǒng)材料 的確認 可接受標準 是否符合要求 所有的材料符合 GMP 的要求 。 是□；否□ 系統(tǒng)配有自循環(huán)管路，在純水貯罐滿水時，自動切換至循環(huán)管路運行，保證沒有死水存在，切換閥門采用氣動隔膜閥。 是□；否□ 系統(tǒng)配有氫氧化鈉等加藥裝置，配有必要的藥液箱和管路。 保安過濾器 采用 5um 濾芯，濾筒更換濾芯采用快裝結構，裝卸方便，前后設置壓力表。 配置蝶閥，產水、反洗、排污，最低點設置排放閥。 是□；否□ 原水泵選用臥式多級泵，采用手動控制水泵的運行和出水壓力，泵體材質不銹鋼，從原水儲罐中吸水；配置必要的閥門、止回閥、壓力表和管路。 遵循一個程序運行，二個工況： 正常產水運行， 不供水運行；二個工況自動切換，不供水時（當純化水箱高液位），純化水回流至一級高壓泵前（進水）循環(huán)運行。偏差處理單和變更單經過批準后其原件必須附在驗證報告中。取樣量為 200～ 250ｍｌ。 ? 緊接第一階段，純化水系統(tǒng)連續(xù)運行 2 周 ,每周 5 天，對純化水系統(tǒng)進行全面監(jiān)測，取樣方案同第一階段； ? 對微生物限度進行趨勢分析，依據(jù)趨勢分析制定出警戒限、行動限。 可接受標準：實際系統(tǒng)操作參數(shù)必須達到規(guī)定要求。 確定系統(tǒng)在線消毒參數(shù)。 8 經驗證小組審核試驗結果，認為系統(tǒng)運轉正常后，應對純化水系統(tǒng)進行性能確認。 單元設備的運行確認，見附件 18。 要求 : ≥ 352020 ； ≥5μm 2900 1234567塵 埃 粒 子 數(shù) 測 定 示 意 圖 第 65 頁 共 65 頁 其中： 1. 疏水性除菌過濾器 2. 進氣調節(jié) 3. 出氣調節(jié) 4. 裝置 5. 集氣斗 6. 采樣管 7. 塵埃粒子計數(shù)器 檢測結果見附件 17。 沖 洗：將純化水注入純水箱，啟動水泵，打開排水閥，邊沖洗邊排放，時間不少于5 分鐘。開始時控制 壓縮空 氣 ，用木錘在焊道處敲打，用力均勻，每處敲打 10 下，全部焊縫敲打過后，逐漸提高壓力至 ，吹掃 30 分鐘。 驗證方法：管道焊接應采用自動軌焊接，在焊接開始前，先通過試驗確定標準的焊接參數(shù)，以保證連續(xù)焊接的質量。 可接受標準 所有關鍵儀器儀表已經得到校準，并在它們的校準有效期內，校準證書可附在本方案中。 第 65 頁 共 65 頁 詳見附件 6。 可接受標準 所有的材料符合 GMP 的要求；與純化水接觸的金屬使用不銹鋼 316L，表面粗糙度＜ ；與原水、濃水接觸的管道使用不銹鋼 304；機架材質使用不銹鋼管路及接口采用 ISO2037 標準 。 ? 可接受標準：確認設備性能以及技術符合我公司生產工藝要求。 1 1 2 2 設計 與材質相互作用或材質有利于微生物活動而導致的水污染 3 制備及 配送系統(tǒng)的設計不當 1 規(guī)程規(guī)定取樣 方案 3 9 確認與水接觸組件使用恰當材質 確認水質量及季節(jié)性波動 2 1 1 2 生物膜滋生導致的水污染 3 制備及配送系統(tǒng)的設計不當 1 規(guī)程規(guī)定取樣 方案 3 9 確認制備中心及回路中不存在死體積 確認排水系統(tǒng)的安裝及管道坡度 確認水質量及季節(jié)性2 1 1 2 第 65 頁 共 65 頁 波動 水與非控制環(huán)境接觸 3 制備及配送系統(tǒng)的設計不當 1 規(guī)程規(guī)定取樣 方案 3 9 確認每個儲罐通氣閥均裝有絕對過濾器 確認水質量及季節(jié)性波動 2 1 1 2 工藝參數(shù) /流量 生物膜滋生導致的水污染 3 制備及配送系統(tǒng)的設計不當 工藝參數(shù)不當 2 安裝流量計和壓力計 控制系統(tǒng) /警報激活 規(guī)程規(guī)定取樣方案 2 12 確認關鍵儀表的校準 確認控制系統(tǒng)性能及警報激活 確認水質量及季節(jié)性波動 2 1 1 2 工藝參數(shù) /溫度 生物膜滋生導致的水污染 3 制備及配送系統(tǒng)的設計不當 工藝參數(shù)不當 2 溫度檢測儀表到位 控制系統(tǒng)監(jiān)測溫度 規(guī)程規(guī)定取樣方案 2 12 確認關鍵儀表的校準 確認控制系統(tǒng)性能及警報激活 確認水質量及季節(jié)性波動 2 1 1 2 消毒工藝 消毒效率低 ,微生物水污染 3 消毒工藝設計不當 工藝 參數(shù)不當 2 消毒規(guī)程 系統(tǒng)裝有 UV 燈 規(guī)程規(guī)定取樣方案 2 12 確認 UV 燈的安裝 確認水質量及季節(jié)性波動 2 1 1 2 4 驗證前準備 驗證方案起草人有責任在方案批準后（且在驗證實施前）對本次驗證相關人員進行培訓。 純化水的成品貯罐和配水管路 設置 有定期進行 巴氏 消毒減少 微生物的措施 ，同時 系統(tǒng)中 使用的預處理 活性炭過濾裝置 定期一個月采用巴氏消毒 進行消毒處 理，降低活性炭過濾器上流側的生物負荷，減小其上流側的有機物的堆集，使活性炭過濾器 吸附余氯處理 后 的 水中微生物指標 符合 處理前的進水 微生物 指標。 湖北明和 藥業(yè) 有限公司驗證文件 編 號： YAZD1201000 湖 北 明 和 藥 業(yè) 有 限 公 司 H U B E I M I N G H E Y A O Y E Y O U X I A N G O N G S I2 0 1 3 年 0 4 月 制 定 驗證 方案的審核 與批準 湖北明和 藥業(yè)有限公司 2 .0t/h純化水系統(tǒng) 驗證方案 第 1 頁 共 61 頁 您下面的簽字表明您已審閱此份驗證 方案 并同意實施。 管道連接安裝全部采用焊接的方式連接。 3 驗證 風險評估 對于本次驗證的執(zhí)行進行了如下的風險分析： 嚴重性 S 可能性 P 可檢測 D 風險優(yōu)先級 RPN = S P D 1 低 1 低 1 高 RPN≤ 7 低 可以接受，無需采取措施 2 中 2 中 2 中 16≥ RPN≥ 8 中 一定程度上接受，但應按風險優(yōu)先級 采取措施盡可能降低 3 高 3 高 3 低 RPN＞ 16 或嚴重程度＝ 4 高 不能接受，盡快采取措施降低 4 關鍵 4 極高 4 極低 步驟 /單元 危害 S 可能原因 / 程序失敗 P 現(xiàn)行控制 D R P N 需采取措施 S P D R P N 培訓 驗證部分項目出現(xiàn)偏差或漂移 3 方案培訓不到位，方案的執(zhí)行者不熟悉方案內容 2 嚴格執(zhí)行經批準的驗證方案進行培訓，并考核合格 3 18 已按照批準的方案培訓，培訓者均熟練掌握所培訓內容。對供應商實際的設備性能和技術與我公司生產工藝需求進行比較。檢查與純化水直接接觸的材料種類和表面粗糙度是否符合我公司需求和 GMP 要求，供應商是否提供相關的材質證明。清洗的部件必須具備快接功能。必須附上校準證書。 目的：通過采用自動軌跡焊接，以保證焊接管道內壁的光滑。 管道吹掃 輸送管道通入 壓縮空 氣，控制管道內壓力 ～ ，進行管道的吹掃。 鈍 化：用水及分析純的硝酸（ 98%） 配制成 8%的酸液 1200L， 加熱至 49～ 52℃ ，從純水箱輸送到各用水車間，在輸送過程中對管道進行鈍化，純水箱注滿后，用泵循環(huán) 60min，然后排放。連續(xù)檢測三次。 第 65 頁 共 65 頁 7 安裝確認通過后