【正文】 FIC指數(shù) 0． 5～ 1，為相加作用。 藥物敏感性試驗(yàn) 試驗(yàn)菌種 ? 加入一定量的溶劑稀釋至一定濃度。 藥物敏感性 試驗(yàn) ? 442號公告要求抗菌藥物提供該資料。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量 研究 小結(jié)： ? 無溯源標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)：質(zhì)量平衡法 ? 純度要求有 2種以上的方法。 注冊申報(bào)中目前常用方法：用兩種色譜條件分別測定純度。 標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的質(zhì)量研究 測定純度的分析方法 ? 色譜法 ? 色譜分離法對于檢測化學(xué)對照物質(zhì)中的雜質(zhì)非常適用，常用的有薄層、液相和氣相色譜，近年來毛細(xì)管電泳法使用也較多。 鑒別用化學(xué)對照品的要求 組成分析 理論值分析 元素測定 根據(jù)已知分子式計(jì)算理論含量 根據(jù) N,S元素測定結(jié)果，推測純度 有機(jī)成分 無機(jī)成分 揮發(fā)性物質(zhì) 無機(jī)雜質(zhì) 鹽、酸根的量 費(fèi)休氏法，干燥失重， TGA 熾灼殘?jiān)?TGA 離子電位滴定法 純度分析 直接測定法 間接測定法 DSC、 NMR、 HPLC－ ELSD歸一化法、 HPLC－ IR歸一化法 有機(jī)雜質(zhì)的分析 與測定 純度的測定 TLC、 HPLC－不同的檢測器聯(lián)用、 HPCE HPLC－ ELSD自身對照法 質(zhì)量平衡原理 效價(jià)（ u/mg）＝ (1－水分或揮發(fā)性物質(zhì)％－殘留溶劑％ －殘?jiān)?) ?純度％ ?1000(u/mg) 含量（％） =(1－水分或揮發(fā)性物質(zhì)％－殘留溶劑％ －殘?jiān)?) ?純度％ HPLC、 GC 外標(biāo)法 含量確定 質(zhì)量研究內(nèi)容 ? 測定純度的分析方法：要求有 2種以上的方法確證 ? 即通過適當(dāng)?shù)姆蛛x技術(shù)或光譜方法測定標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中的有機(jī)雜質(zhì)含量。 判斷同質(zhì)性的關(guān)鍵并非其化學(xué)結(jié)構(gòu)是否相同，而是其量反應(yīng)曲線是否平行 選用原料和使用的要求相一致或盡可能接近，這樣可以消除方法基體效應(yīng)引入的系統(tǒng)誤差（選用主流工藝生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)品原料）。是各國承認(rèn)的，或至少是成員國承認(rèn)的。g)計(jì)，以國際標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)定。 標(biāo)準(zhǔn)起草說明編寫要求 ? 簡述該產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、制劑處方，國內(nèi)外同品種產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的情況和參考依據(jù)。 涼暗處：避光并不超過 20度。 含量限度范圍主要根據(jù)劑型、主藥含量、原料藥的含量限度、制劑的穩(wěn)定性、測定方法的誤差綜合考慮。理論板數(shù)按頭孢噻呋峰計(jì)算，應(yīng)不低于 1500。 重金屬和砷鹽檢查項(xiàng)目可根據(jù)工藝來確定，工藝中如有可能引入此物質(zhì)，可進(jìn)行規(guī)定。 一般不必寫出取樣量（需處理時(shí)例外）。（梯度洗脫程序可根據(jù)替米考星主峰的保留時(shí)間進(jìn)行調(diào)整，使色譜圖記錄時(shí)間為替米考星順式異構(gòu)體峰保留時(shí)間的 2倍）；理論板數(shù)按替米考星順式峰計(jì)算應(yīng)不低于 3000，替米考星的順式和反式異構(gòu)體峰之間的分離度應(yīng)符合要求。在附錄中沒有無機(jī)陰離子的檢查方法，需在正文中詳述。 例：酸度 取本品 ，加水 10ml溶解后，依法測定（附錄 頁） ,pH值應(yīng)為 ～ 。 離子反應(yīng) ：常用的酸根和鹽基的鑒別方法已收載于 CVP附錄 “一般鑒別試驗(yàn) ” 中，可以直接引用附錄，不必重復(fù)敘述操作方法；僅選用某一試驗(yàn)方法時(shí)，應(yīng)在敘述中加以明確；供試品如需處理，應(yīng)先敘述處理方法，而后引用附錄。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 UV吸收光譜特征 ： 采用在指定的溶劑（常用的為 、 氫氧化鈉溶液、水、乙醇或無水乙醇）中，測定 2～ 3個(gè)特定波長（排列順序由小到大）處的吸收度值；為使方法更為嚴(yán)謹(jǐn)，最好在文字?jǐn)⑹鲋忻鞔_測定波長的范圍。 應(yīng)選用 反應(yīng)明顯、專屬性較強(qiáng)的方法，并對方法的取用量、操作注意事項(xiàng)和應(yīng)觀察到的現(xiàn)象有明確的敘述。 阿莫西林：取本品，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成每 1ml中約含 2mg的溶液，依法測定（附錄 頁），比旋度為 +290176。 ? 溶解度：不列小標(biāo)題 ， 在性狀之下作為第二個(gè)自然段。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （ 4）來源或化學(xué)名稱，含量 /效價(jià)的限度規(guī)定 （正文五號宋體，檢測項(xiàng)目為黑體， ） 。 影響復(fù)核檢驗(yàn)時(shí)間 。 ③ 控制菌檢查法的驗(yàn)證：大腸菌群、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、沙門菌、銅綠假單胞菌等。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 溶出度 /釋放度的驗(yàn)證 ① 條件和限度的合理性：考察不同處方在不同 溶 出 /釋放條件下 溶出/釋放行為的差異進(jìn)行驗(yàn)證，可有效區(qū)分不同產(chǎn)品的質(zhì)量。 顆粒劑 ：溶化性。 例： 頭孢噻呋注射液 國內(nèi)仿制國外藥物，有關(guān)物質(zhì)控制問題很多， 有些申報(bào)企業(yè)為此補(bǔ)充 3次資料，確定有關(guān)物質(zhì)方法。 申報(bào)時(shí)要求增加：組分控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 重視有關(guān)物質(zhì)的研究 ? 確定雜質(zhì)來源 ：生產(chǎn)引入的起始物料、中間產(chǎn)物、降解產(chǎn)物和發(fā)酵 /合成中產(chǎn)生的其他產(chǎn)物等 。 ? 國內(nèi)外藥典對該藥的控制限度。 緩釋、控釋制劑 ：釋放度。 吸光度、有關(guān)物質(zhì)（高聚物）、水分/干燥失重、裝量 /重量 。 本身 理化特性 ： 溶解性、熔點(diǎn)、比旋度、吸收系數(shù)、相對密度、熔點(diǎn)、凝點(diǎn)等。 ? 復(fù)核 檢驗(yàn)的依據(jù)。 3. 結(jié)合獸藥的穩(wěn)定性考察結(jié)果 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的前提 方法學(xué)研究 選擇合適的測定方法 參照國內(nèi)外藥典同品種的方法； 目前藥品的測定技術(shù)，不落伍。 鑒別 （ 1） 有效成分 結(jié)構(gòu) 的 鑒定 ：化學(xué)反應(yīng)、 TLC、 UV、色譜、 IR。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 項(xiàng)目 原料 制劑 檢查 膠囊劑 ：崩解時(shí)限、溶出度等。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目 限度確定 原則： ? 從藥物的安全性、有效性出發(fā)。尤其是難溶性固體藥物。 ICH Threshholds for degradation products ? maximum Dailly Dose Reporting Thresholds 1g % 1g % ? maximum Dailly Dose Identification Thresholds 1mg % or 50ug TDI,which is lower 1mg~10mg % or 20ug TDI … 10mg~2g % or 2mg TDI … 2g % ? maximum Dailly Dose Qualification Thresholds 10mg % or 50ug TDI, which is lower 10mg~100mg %0r 200ug TDI … 100mg~2g %or3mg TDI … 2g % TDI: total Dailly Intake 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 選擇適宜方法：靈敏、專一、簡便為原則 。 雜質(zhì)名 相對保留時(shí)間 響應(yīng)因子 進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)因子 進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定 2－糠酸 2Furoic Acid / / 內(nèi)酯 Lactone / / 頭孢噻肟 Cefotaxime / / Unidentified HW=537 不得過 % 4酮基頭孢噻呋 4keto ceftiofur 不得過 % δ 3順式肟 Delta3synoxime 不得過 % δ 3反式肟 Delta3antioxime 不得過 % 總雜質(zhì) / / 以上 4種雜質(zhì)總量，不得過 % 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 應(yīng)充分體現(xiàn)藥品的劑型特點(diǎn) 與 劑型 相關(guān)的檢查項(xiàng)目： 片劑 ：崩解時(shí)限、溶出度等。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 溶出度 /釋放度 試驗(yàn) ? 檢測： UV、 HPLC、衍生化－比色法等 ? 取樣： 常釋制劑 30～ 45分鐘單點(diǎn)取樣檢測 腸溶制劑：兩點(diǎn)取樣，酸中 2小時(shí)后改用緩沖液 緩控釋制劑釋放度檢查一般不