【正文】 統(tǒng)的溫度。316L（低碳）不銹鋼、聚丙烯（ PP）和聚四氟乙烯（ PFA）。 對于工藝用水直接接觸的不銹鋼管材與管件，其內表面的精加工處理與系統(tǒng)的在線清洗的質量和時間由密切的聯(lián)系。生物化學制藥領域內，工藝用水系統(tǒng)中，無論是純化水或是注射用水系統(tǒng)，隔膜閥均是唯一可接受的衛(wèi)生級閥門。隔膜的衛(wèi)生性能好，長期使用無析出、無污染，能夠耐受反復的 蒸汽在線滅菌的高溫處理。軌道焊接時，應對每臺機器開始工作時取樣；只有在不可能軌道焊接的前提下才進行手工焊接。 ② 堿液清洗：準備 NaOH 化學純試劑，加入熱水（溫度不低于70℃ ）配制成 1%（體積濃度）的堿液，用泵進行循環(huán)，時間不少于30min，然后排放。按照 ISPE 建議鈍化的材料通常是硝酸或檸檬酸。好的外表面非常重要，特別是進入生產潔凈區(qū)域的管道。 （ 2） 儲存熱的純化水，并在 冷的環(huán)路系統(tǒng)中循環(huán)的系統(tǒng) ① 通過驗證試驗或趨勢分析的數據，對系統(tǒng)進行定期熱水（ 80℃ ~95℃ ）消毒； ② 純化水儲存在 70℃ 以上的環(huán)境里，在 25℃ 以下的環(huán)境中循環(huán)； ③ 純化水經加熱至 70℃ 后再回到貯罐中儲存。 國際 制藥工程協(xié)會 （ ISPE）對注射用水的儲存和分配建議采用下列三種循環(huán)模式： 熱儲存、熱循環(huán) 方式（經典的方式）。另一個內部污染源存在于分配系統(tǒng)里。 可采用普通的離心泵，泵應設置過熱保護器、壓力控制器，以提高泵的壽命。這對防止反滲透表面結垢，提高反滲透的工作壽命和處理效果意義極大。分配管道應能排空或沖洗，并能消毒。加入合適的阻垢劑后可使?jié)馑畟任酃笣舛确e大于其平衡溶解度常數時不易結晶析出，從而避免損壞膜元件。 水系統(tǒng)的一級純化水泵應設置高過熱保護器、壓力控制器、水量監(jiān)控器，以提高泵的壽命。 （ 2） 貯罐的結構和類型 貯罐包括垂直式、臥式兩種。 ③ 安裝呼吸過濾器，為使罐內貯液量變化時保持罐內處于常壓，需要在貯罐上安裝呼吸過濾器。 （ 2） 潤滑劑采用純化水或注射用水本身。 管路分配系 統(tǒng)的設計應考慮到水在管道中能連續(xù)循環(huán)，并能定期清潔和消毒。 （ 3） 配管設計中應為水平管道考慮適當的坡度，以利于管道的排水。國內外 GMP 認證檢查中，一般掌握的判斷標準時 L/D 小于 6。 管道應清晰標志工藝用水種類及流向。在系統(tǒng)確認過程中，應證明該冷卻 過程和時間符合驗證確認的條件要求。設備開始運行時最初蒸餾出的水應丟棄。 （ 1） 多效式蒸餾水機 ① 工作原 理 多效式蒸餾水機通過相位的改變來隔離化學及微生物物質從而使水得到進一步的凈化。 ② 多 效式蒸餾水機流程說明 圖 248 多效式蒸餾水機共有 5 個蒸餾柱，一號柱采用雙端板管式蒸發(fā)器（ Double Tube Sheet），以確保工業(yè)蒸汽與純蒸汽及供水系統(tǒng)之間無滲漏。進水貯罐在柱的頂部，進水在蒸發(fā)管的內表面蒸 發(fā)。一、二號柱結構相同，中心管不通水。 （ 2） 蒸汽壓縮式蒸餾水機 ① 工作原理 蒸汽壓縮式 蒸餾水機使用一種不同技術可產生相似質量的水。生成的蒸汽經過脫離、隔離器，進入壓縮機。 ② 蒸汽 壓縮式蒸餾水機流程說明 如圖 249 所示，軟水或去離子水分別經逆流的板式換熱器 E101（蒸餾水）及 E102（廢水排放）加熱至約 80℃。冷凝的蒸汽即 WFI 和不凝性氣體的混合物，進入 S100 靜壓柱 /罐， S100 的作用如一個 WFI 的收集器。 純蒸汽發(fā)生器的基本原理是重力分離。 五、 制藥用水系統(tǒng)的微生物負荷控制和消毒 純化水、注射用水的水處理設備、儲存和分配系統(tǒng)設計應有效控制微生物繁殖，同時應配備對系統(tǒng)進行消毒或滅菌的設施設備，在系統(tǒng)確認及驗證過程中應對上述設備進行確認和驗證。避免出現過長盲管或在管路中出現死角；管道應有傾斜度以便排空；常溫分配系統(tǒng)的管道應與鄰近的熱管分開。 臭氧是氧的同素異構體，具有特殊刺激性氣味，微溶于水，其分子由3 個氧原子組成，化學性質不穩(wěn)定，常溫、常壓下分子結構自行分解為氧（ O2）和單個氧原子（ O）。 （ 3） 能適用于各種水的流量下使用、操作簡單，使用方便，只需定期地清洗石英玻璃套管即可。紫外線的燈管是石英套管。 組成細胞的蛋白質分子的功能取決于它的特殊結構，在一定高溫條件下受熱時，蛋白質分子內氫鍵發(fā)生斷裂影響了分子空間構型的重排，從而導致微生物的死亡。依據這個能力制定合適的管理標準（內控標準）和規(guī)程，并圍繞和維護這個標準進行管理活動。按照驗證慣例，確認過程按慣例包括設計評審或設計確認（ DQ）、安裝確認（ IQ）、運行確認（ OP）以及性能確認（ PQ）。采用過熱水滅菌時，當進入回水換熱器的注射用水溫度達到滅菌溫度 121℃時，開始計時滅菌。以上是對于水流速度不超過 250L/h 而言，這種流速下的紫外線有效滅菌水層厚度不應超過 。為保證殺菌效果，要求其紫外線量大于 3000μ W紫外線滅菌的特點如下： （ 1） 紫外殺菌速度快、效率高、效果好，一般經 3KW 的紫外線照射10s 后，對水中大腸桿菌的去除率為 98%左右。 巴氏消毒器所采用的設備較簡單，通常使用熱交換器，以蒸汽或電加熱作為熱源，消毒的介質則是系統(tǒng)中的純化水本身；也可以直接將貯罐中的純化水加熱（通過夾套 ）作為消毒器。在系統(tǒng)確認過程中，該流速應被檢查確認，并且通過監(jiān)測確保性能正常。在蒸餾柱中產生的蒸汽進入分離柱時，因柱的影響蒸汽速度下降，水珠的沉降，降低了污染，但純蒸汽仍保持在設定標準。 （三） 純蒸汽的制備 國際上通常用“ clean steam”（潔凈蒸汽）和“ pure steam”（純蒸汽）兩個不同英文短語來表示純蒸汽，在美國，則有純化水蒸汽（ USP Purified Water steam）的提法。純蒸汽由容積式壓縮機（圓形突出物） C100 機吸入，在主冷凝器內壓縮，使溫度為 125℃ ~130℃。由于潛在熱是再循環(huán)的，沒必要像單效或多效系統(tǒng)中一樣需要 一個獨立的冷凝器。蒸汽壓縮工藝與機械制冷循環(huán)的工作原理相似。由于該段的蒸發(fā)及冷凝過程，僅僅在第一效應需要外源的加熱。各柱間溫度一次降低 10℃，一號柱以工業(yè)蒸汽為熱源，其他柱均以前一柱的純蒸汽為熱源。純蒸汽則升至柱的頂部。蒸汽所夾帶的微粒、細菌內毒素等雜質的小水珠下沉，高溫的純蒸汽則上升，成為通往下一柱的熱源。 （ TOC）。與純化水相比，注射用水提高了微生物限度要 求，有純化水的 100cfu/mL 提高到 10cfu/mL，同時要求控制注射用水的細菌內毒素及總有機碳含量。 如果使用了換熱器，則應將其安裝在系統(tǒng)中連續(xù)循環(huán)的回路或支路中，以避免系統(tǒng)中形成死水。這類過濾器很可能會掩蓋系統(tǒng)內部的污染。在技術文獻中，經?？煽吹?WFI 循環(huán)主管與支管之比 L/D 等于 6 或 3，通常 L/D 的數值如圖 242 所示。 美國藥典對制藥用水系統(tǒng)中的水流狀態(tài)提出了明確的要求，希望工藝用水處于 “湍流狀態(tài) ”下流動，基于 ISPE 的建議，循環(huán)回水流速 v＞，通常情況下， WFI 系統(tǒng)建議流速 。計算值及循環(huán)泵的性能數據須記錄在案作為系統(tǒng)設計指標及安裝確認的一部分。 工藝用水系統(tǒng)中對循環(huán)泵的設置應著重考慮系統(tǒng)運行過程中泵提供的壓力、流量和是否滋生微生物。 ② 貯罐的頂部空間是一個危險的區(qū)域，頂部殘留的水滴和空氣能夠在易于微生物繁殖的溫度滋生微生物，所以在設計時水分配回路應與噴淋球相連，同時噴淋球應時時開啟，能夠有效地浸濕罐頂及貯罐上段，使殘水處于流動的狀態(tài)。 ③ 在水處理系統(tǒng)設備發(fā)生故障或因系統(tǒng)消毒或再生而不能生產水時，可以提供短期的儲備容量。反滲透主機的設計，反滲透基準水溫為25℃ ，水的利用率應達到 70%~75%，反滲透系統(tǒng)的總脫鹽率應大于97%。 原水進入反滲透系統(tǒng)之前，加入高效率的專用阻垢劑，可以防止反滲透濃水側在反滲透膜表面形成 CaCO MgCO3 、 MgSO4 、 CaSO4 、BaSO SrSO SiO2 等沉淀物影響反滲透裝置的正常運行。 生產飲用水的設備和系統(tǒng)應該能夠被排空和消毒。 活性炭過濾器可有效去除水中殘留的氯，及粒徑較小的有機物，對二級反滲透膜起到保護作用，活性炭過濾器是有機物集中地，為防止細菌、細菌內毒素的污染，除要求能自動反沖外，還可用蒸汽消毒。 一般原水貯罐應設置高、低水位電磁感應液位計，動態(tài)檢測水箱液位。內部污染與制水系統(tǒng)的設計、選材、運行、維護、貯存、使用等因素密切相關。 因為臭氧和紫外燈配合使用的設計方式耗能低，所以為多數非無菌制劑及原料藥生產企業(yè)所采用。 （四） 水系統(tǒng)貯存、分配方式設計 系統(tǒng)的設計方式取決于系統(tǒng)的大小、主要使用點的溫度要求等因素。 工藝用水系統(tǒng)的保溫 ① 熱水系統(tǒng)的保溫 熱儲存和分配的水系統(tǒng)應該完全保溫絕熱以減少系統(tǒng)中冷點、節(jié)約能源和保護工作人員。設計鈍化規(guī)程時，三個主要變量需要考慮：時間（ 20min~2h）、溫度（從常溫到 70℃ ）和鈍化液的濃度（ 20%~50%硝酸）。操作程序可大致為循環(huán)與沖洗、堿液循環(huán)清洗、純化水沖洗、鈍化、純化水再次沖洗、排放、純蒸汽消毒等幾個步驟。自動軌道焊接應在受控狀態(tài)下進行。 （ 2） 閥體設計中已經考慮了一個恰當的傾斜角度（如圖 233 所示），自身能夠排盡閥體中的殘余水?？梢?，降低不銹鋼材料表面表面粗糙度，對工藝用水系統(tǒng)意義重大?？刹捎脵C械和電解拋光方法降低制藥用水系統(tǒng)內表面的粗糙度（ Ra），同時減少裂縫的產生 ，裂縫也是經常發(fā)生腐蝕的位置，電解拋光可提高不銹鋼材料表面的耐腐蝕性。純水、高純水和注射用水在高溫下是高腐蝕性的物料。 （ 4） 水系統(tǒng)經常性地排水、沖洗和消毒。因為細菌內毒素熱穩(wěn)定性極好，將其加熱到 150℃ 經數小時也不會裂解。 、分配系統(tǒng)關鍵項目參數 當使用適當的方法完成了水的純化后，就可以將其輸入貯罐，然后配送至各用水點，或者直接使用。 （ 3） 水分子在電的作用下不斷地離解為 H+和 OH， H+和 OH將分別使得被消耗的陽 /陰樹脂連續(xù)的再 生。其原理是利用離 子交換膜的選擇透過性。由于這兩種再生劑都具有殺菌效果，因而同時也稱為控制離子交換系統(tǒng)中微生物的措施。 水系統(tǒng)中采用的軟化器是離子鈉型陽離子樹脂中可交換的鈉離子將水中的鈣、鎂離子置換出來?；钚蕴康慕Y構中存在大量平均孔徑在 2103~5103μm 的微孔和孔隙，這種結構特點使活性炭的表面吸附面 具能夠達到500~2021m2/g。無機鹽類的混凝劑主要是鋁鹽（硫酸鋁、明礬）和鐵鹽（硫酸亞鐵等）；有機混凝劑則有天然的人工合成的兩大類。可以用電滲析（ ED）、反滲透（ RO）和離子交換樹脂除鹽，也可以用三者的不同組合來脫鹽，要視水中含鹽量的多少而定。原水經逐級提純水質，使之符合要求的過程，然后再通過蒸餾等方法獲得注射用水。 TOC 測定也可以使用 TOC 分析儀，它可同時測得溫度、電阻率。水的電導率與水中雜質離子、水的溫度及 PH 值有關，隨溫度升高電導率增大。 電解質是指在水中以離子狀態(tài)存在的物質，包括可溶性無機物、有機物及帶電的膠體離子等，例外還有有機酸（腐植酸、烷基苯磺酸等）離子。 無菌制劑 /原料直接接觸藥品的包裝材料的最后一次精洗用水；注射劑、無菌制劑的配制溶劑；無菌原料藥的精制用水；滅菌注射用水的水源。應當指出，總有機碳的指出在一定意義上說明的是對水的污染的監(jiān)控。 （三） 制藥用水質量要求 將我國純化水、注射用水質量要求與美國、歐盟藥典中要求進行比較。應定期清洗和消毒注射用水系統(tǒng)。水源的轉臺和條件決定了所需的處理方法，以供人員安全飲用。應監(jiān)控水純化、儲存和分配系統(tǒng)的性能。通過上述說明確定制藥用水的總體要求如下： 、儲存和分配系統(tǒng)的設計、安裝、試運行、驗證和維護，應能確保其能夠穩(wěn)定、可靠地生產出符合預期用途的水。某些微生物可能在水處理單元、儲存和分配環(huán)節(jié)繁 殖。第四節(jié) 水系統(tǒng)的設計與管理 一、概述 本文旨在根據新版《藥品生活質量管理規(guī)范》及《中華人民共和國藥典》在制藥用水質量標準方面的相關要求，闡述在不同類別藥品生產過程中所需要的制藥用水系統(tǒng)的安裝、設計、運行、檢測、維護、質量控制等方面符合 GMP 要求的參考性意見。另外，應優(yōu)先考慮控制制藥用水的微生物學質量。熱原本身不揮發(fā)，但能在蒸餾時被未汽化的水滴帶入蒸餾水中。定期監(jiān)測原水和產水的質量，包括化學、微生物、必要時細菌內毒素的污染水平。自然水源包括泉水、井水、河水、湖水和海水。 為保證注射用水的質量，應減少原水中的細菌內毒素，監(jiān)控蒸餾法制備注射用水的各生 產環(huán)節(jié)，并防止微生物的污染。其水質至少應滿足這類制劑或工藝步驟所要求級別的制藥用水的藥典標準。 《中華人民共和國藥典》（ 2021 版）對注射用水的總有機碳加以控制和測定。 說明：建議用于制備注射劑用的非無菌原料藥需要控制純化水內的細菌內毒素。水中的雜質與原水有直接關系，不同的水源中雜質的成分、種類和含量而不同 ——它們也就是工藝原水處理的對象。cm，電導率為 。測試方法是將有機分子完全氧化成等同的二氧化碳，測量最終的 CO2 的濃度，所以總有機碳的測定技術應能區(qū)分無機碳（溶于水中的二氧化碳和碳酸氫鹽分解所產生的二氧化碳）與有機碳（有機物被氧化產生的二氧化碳），并能排除無機 碳有有機碳測