【正文】 ? 大多數(shù)專家仍主張對 16歲以下的兒童，特別是骨骼處于生長期的嬰幼兒宜謹(jǐn)慎應(yīng)用這類藥物，以免發(fā)生骨、關(guān)節(jié)病變及骨生成受阻所致矮小等情況。其原理較之 CoMFA方法更加合理，是目前定量構(gòu)效關(guān)系研究的熱點(diǎn)之一。不同的探針粒子可以探測分子周圍不同性質(zhì)的分子場， 甲烷 分子 作為探針可以探測立體場， 水 分子 作為探針可以探測疏水場， 氫 [[離子 ? 探針粒子探測得到的大量分子場信息作為自變量參與對分子生理活性數(shù)據(jù)的回歸分析，由於分子場信息數(shù)據(jù)量很大，屬於高維化學(xué)數(shù)據(jù)，因而在回歸分析過程中必頇采取數(shù)據(jù)降維措施，最常用的方式是 偏最小二乘回歸 ，此外 主成分分析 也用於數(shù)據(jù)的分析。 FreeWilson方法的方程形式為〆 lg \left(\frac{1}{C}\right)=\sum_i\sum_jG_{ij}X_{ij}+\mu其中 X_{ij}為結(jié)構(gòu)參數(shù)，若結(jié)構(gòu)母環(huán)中第 i個位置有第 j類取代基則結(jié)構(gòu)參數(shù)取值為 1否則為 0， \mu為參照分子的活性參數(shù)， G_{ij}為回歸系數(shù)。 ? 立體參數(shù)〆立體參數(shù)可以表征分子內(nèi)部由於各個基團(tuán)相互作用對藥效構(gòu)象產(chǎn)生的影響以及對藥物和生物大分子結(jié)合模式產(chǎn)生的影響，常用的立體參數(shù)有塔夫托立體參數(shù)、摩爾折射率、范德華半徑等。定量的結(jié)構(gòu)活性關(guān)系也在一定程度上揭示了藥物分子與生物大分子結(jié)合的模式。 三維定量構(gòu)效關(guān)系方法〆 CoMFA 77 發(fā)展歷史 ? 定量構(gòu)效關(guān)系是在傳統(tǒng) 構(gòu)效關(guān)系 的基礎(chǔ)上，結(jié)合 物理化學(xué) 中常用的經(jīng)驗方程的數(shù)學(xué)方法出現(xiàn)的，其理論歷史可以追溯到 1868年 提出的 CrumBrown方程，該方程認(rèn)為化合物的生理活性可以用 化學(xué)結(jié)構(gòu) 的 函數(shù) 來表示，但是並未建立明確的函數(shù)模型。而這類藥物也是目前為止應(yīng)用 Hansch方法進(jìn)行合理藥物設(shè)計最成功的案例。由於受體大多是具有特定空間結(jié)構(gòu)的生物大分子，而藥物與受體的作用也是有其特定區(qū)域的，因而藥物的分子結(jié)構(gòu)自然會對藥物與分子的結(jié)合，以及對維系這種結(jié)合的作用力產(chǎn)生影響，這便是藥效相構(gòu)效關(guān)系存在的機(jī)理。 71 ? 吸收 ? 吸收過程是藥物由體外進(jìn)入血液循環(huán)的過程，在這一過程中，藥物的溶解度、脂水分配系數(shù)、電離度等性質(zhì)會產(chǎn)生重大的影響，溶解度低的藥物是很難被機(jī)體吸收的，同時親水性過強(qiáng)的藥物，則無法通過細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，也很難進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而電離度則直接決定了藥物分子在不同 pH值條件下在離子態(tài)和分子態(tài)之間的比例，從而影響藥物的吸收。在藥效團(tuán)理論的指引下，人們成功地研發(fā)了局麻藥苯佐卡因、普魯卡因々非甾體抗炎藥安替比林以及磺胺類抗菌藥等藥物。中醫(yī)藥正在走向世界，其中最大的障礙是中西醫(yī)藥文化背景不同，“語言”不通，而用化學(xué)成分來表達(dá)中醫(yī)藥，是中醫(yī)藥走向世界的基本“語言”。中藥宏觀化學(xué)成分是中醫(yī)藥陰陽、五行、中藥藥性理論與現(xiàn)代化學(xué)和西醫(yī)藥學(xué)結(jié)合會通的產(chǎn)物?；兑陨险J(rèn)識，提出了針對三個難題的三個假說。 62 破解四氣五味之謎先解三個難題 ? 研究中藥藥物構(gòu)性、構(gòu)效關(guān)係應(yīng)是中藥藥性研究中必頇攻克的堡壘。 55 結(jié)論 ? 因為只有對病人生存狀態(tài)的診斷 ,評價與調(diào)控 ,並使病人獲得在生物心理社會整體意義上的改善 ,才是對生命的最大關(guān)愛與珍重 ,才是對醫(yī)學(xué)根本目的的正確理解、把握和實現(xiàn)。 54 ? (3)同時 ,由于狀態(tài)診斷的使用 ,可使目前臨床療效的評價方法產(chǎn)生質(zhì)的改變。 53 狀態(tài)診斷學(xué) ? (2)由于人體命活動的奧秘遠(yuǎn)未掲開 ,中西醫(yī)學(xué)對人的知識還相當(dāng)貧乏 ,即使是人類基因組草圖的完成 ,也僅僅是對一級結(jié)構(gòu)的測序 ,其次級結(jié)構(gòu)更為複雜 ,與機(jī)能的關(guān)係更是千差萬別。 – 現(xiàn)在還有人認(rèn)為，中醫(yī)本身不具有科學(xué)性，它本身是一種經(jīng)驗理論，雖然不是科學(xué)，卻仍有其利用價值，對於現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一些問題，可以起到提供研究樣本、啟發(fā)研究方法等等的作用，只要不是自稱科學(xué)，尌不應(yīng)當(dāng)稱之為偽科學(xué) 47 二、中西醫(yī)缺點(diǎn)如何改 複雜科學(xué)如何作 ? (一 )、 引入微觀指標(biāo) biomarker ? (二 ) 、 病、證並重 中西結(jié)合的必要性 ? (三 ) 、 以科學(xué)性排除法思維運(yùn)用於中醫(yī)臨床 ? (四 ) 、 如何統(tǒng)一語言 ? (五 )、 如何定量 ? 中藥四氣五味物質(zhì)基礎(chǔ)有新說 ? (六 )、 發(fā)明測量中醫(yī)之新儀器 48 (一 )引入微觀指標(biāo)可以 ? 幫助辨證 ? 拓展治療 ? 了解療效 ? 有利於提示脈癥 ? 有利於歸納病機(jī) 49 (二 ) 、 病、證並重的必要性 辨病的發(fā)展總趨勢是縱向的， 而辨證相對而言則是橫向的， 必頇縱橫相貫才能綜觀全貌。也正是這條認(rèn)識路線決定了中醫(yī)學(xué)的特色。 ? 偏經(jīng)絡(luò) 較無形的 無實體感 抓不住 41 對空間 3 ? 由於在精神上與外物合為一體，因而認(rèn)識世界的渠道不限於感覺器官，心靈借助“氣”可以直接與世界相通。 ? 莊子說〆“天地與我並生，而萬物與我為一。 ? 空間性實，在於廣延和並列，可以分割、佔(zhàn)有。那麼如何公平合理地處理，一方面合理地保護(hù)病患的合法權(quán)益，一方面又不損害院所的利益與聲譽(yù)，則是在處理醫(yī)療糾紛中必頇掌握的重點(diǎn)，在此有三點(diǎn)建議々 ? 1積極與誠意的溝通 ? 過失發(fā)生後，患者希望獲得一定的補(bǔ)償，是可以理解的?！? 30 (五 ).不重生物多元化 因果關(guān)係多元 31 (六 ).副作用 32 高血壓最新藥 .有三 pathway如果都 block會有什麼副作用〇 ? nervous ? 2. reninangiotensinaldosterone system ? body sodium ? Ankle edema ? 生命會自己找出路 33 腎素抑制劑 Aliskiren ? 新降血壓藥 Aliskiren藉由抑制腎素（ renin）及降低血中腎素活性（ plasma renin activity）來抑制腎素 血管張力素系統(tǒng)（ reninangiotensin system），達(dá)到降血壓作用。 ? 臺北榮總心臟內(nèi)科主治醫(yī)師常敏之說，動脈硬化等血管疾病是全身性的疾病，血脂、血壓和血糖等數(shù)值都會相互影響，目前主張低密度脂蛋白數(shù)值愈低愈好，降血脂藥物和鈣離子阻斷劑結(jié)合的複方新藥，有助高血壓患者降低血脂，減少未來出現(xiàn)心肌梗塞等致命性疾病的風(fēng)險。隨著中醫(yī)在微觀分析方面的不斷深入和西醫(yī)在宏觀綜合方面的提高 ,隨著中西結(jié)合的不斷深入 ,隨著人類基因狀態(tài)奧秘的不斷掲示和基因診斷的廣泛使用 ,以及其他各種診斷方法和手段的不斷產(chǎn)生 ,狀態(tài)診斷學(xué)將以其廣泛吸納性、內(nèi)涵的豐富性、形式的簡明新穎性和理論的全面而深入性等特點(diǎn) ,成為中西醫(yī)結(jié)合診斷學(xué)的目前可操作形式 ,狀態(tài)診斷首先是一種觀念 ,其次是一種過程 ,本質(zhì)是一種模式 ,最終是一種結(jié)論。 ? 更典型的例子是〆一束情人節(jié)的玫瑰花，在物理學(xué)和化學(xué)的分析下，頂多只能獲得其香味和色澤的有關(guān)知識，卻完全無法觸及這一束玫瑰花對施予受者最重要的意義。 ? 同樣地，早先，在北歐所擔(dān)心的 Tranexamic acid會產(chǎn)生中風(fēng)的危險，還是沒被證實。 ? 出血性疾患〆異常出血癥狀、肺結(jié)核之血痰、手術(shù)時異常出血、前列腺肥大癥的出血。 7 非真相的全部 ? 實際上自然科學(xué)的方法之所以有效，是因為它在一開始的時候便先把研究對象中不能被自然科學(xué)方法處理的特質(zhì)悉數(shù)棄置不顧，只針對它所能處裡的部分加以研究。 The New York Times: Medical Papers by Ghostwriters Pushed Therapy 5 隱藏在統(tǒng)計學(xué)中的謬誤與偏見 ? 畢恆達(dá)（ 1998）尌坦白指出〆 ? （ 1）統(tǒng)計方法把不可分的整體現(xiàn)象切割成孤立的變數(shù)，因此即使統(tǒng)計上可以找到兩變數(shù)之間的相關(guān)性，但是對這些相關(guān)性所以成立的背後原因卻無法提供任何說明，以致於研究者常常不自覺地用自己的常識去解釋這些變數(shù)所以相關(guān)的理由。 ? 2023 年，美國大規(guī)模的研究會顯著增加罹患乳癌與失智癥。投稿至不知情的期刊。 ? 事實上，自然科學(xué)基本上只是用一個相當(dāng)簡化，甚至於經(jīng)常是用過度簡化的「模型」在詮釋它的對象。用於火熱實邪，迫血妄行所引起之出血癥。 ? 治療項目〆 ? 、發(fā)炎性癥狀〆蕁麻疹，咽頭炎，搔癢之癥狀，喉頭炎，扁桃炎引起之咽頭痛，發(fā)紅腫脹，充血之癥狀。 ? 具體的例子之一，是自然科學(xué)在複雜生態(tài)體系和生物性生命現(xiàn)象所遭遇到的困難。但由于偏重局部的微觀研究 ,而對機(jī)體的整體反應(yīng)狀態(tài)重視不夠 ,以致倡導(dǎo)多年的生物心理社會醫(yī)學(xué)模式至今未能普遍推廣 ,生物醫(yī)學(xué)模式仍根深蒂固 ,建立狀態(tài)診斷學(xué) ,用狀態(tài)診斷理解和概括“病”的診斷 ,並將生物心理社會醫(yī)學(xué)模式有機(jī)地融合于狀態(tài)之中 ,更有利于全面地掲示患病機(jī)體結(jié)構(gòu)形態(tài)、機(jī)能狀態(tài)、代謝狀態(tài)、生存狀態(tài)及其動態(tài)變化 ,也有利于借鑒中醫(yī)的整體觀念 ,糾正頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳、見病不見人的弊端 ,將對病的診斷轉(zhuǎn)換成對病人的狀態(tài)診斷。 ? 研究繼續(xù)選擇總膽固醇數(shù)值小於 250的 1萬 3千多名患者，一組給予降血脂藥 Atorvastatin，另一組給予安慰劑，兩年後，發(fā)現(xiàn)服用降血脂藥的患者，罹患心血管疾病的風(fēng)險，又比安慰劑組減少 36%。一般statin加倍劑量只能將低密度脂蛋白膽固醇（ LDLC）降低 57% 左右，但對於使用 statin類藥物治療中的病患併用 Ezetimibe，可使低密度脂蛋白膽固醇（ LDLC）有效減少 25%，並使 72%患者達(dá)到理想的治療目標(biāo)。這種情形的產(chǎn)生，除了醫(yī)療院所本身的過失外，民眾消費(fèi)意識抬頭、媒體對醫(yī)療糾紛的不當(dāng)炒作，也有一定關(guān)係。另外，為了醫(yī)師能夠安心看診，患者能夠得到更好的照顧，醫(yī)療院所可考慮投保醫(yī)療責(zé)任險，包括「醫(yī)師業(yè)務(wù)責(zé)任保險」和「醫(yī)院綜合責(zé)任保險」，當(dāng)因醫(yī)師或醫(yī)院業(yè)務(wù)疏失導(dǎo)致責(zé)任賠償時，可由保險公司負(fù)擔(dān)賠償責(zé)任。 ? 評 :偏解剖 有形的 實體感 抓得住 40 對空間 2 ? 中醫(yī)以時間為主。主體必頇“內(nèi)靜外敬”，尊重物件，絲毫不傷害物件的自然整體狀態(tài)，也尌是向宇宙徹底開放的狀態(tài)，在“因”、“順”物件的自然存在和流行中，尋找其本質(zhì)和規(guī)律。 ? 以時間為本位，堅持自然整體的演進(jìn)和流變，由是產(chǎn)生出整體決定、統(tǒng)攝部分的觀念。 45 (二 ) 、劑量不精 precise度量衡 太輕 ? 當(dāng)代背景 醫(yī)宗金鑑 壯陽 被殺 ? 度量衡 太輕 ? 名醫(yī) 用重藥 ? 張錫純及傅青主 喜用重劑 醫(yī)宗金錙用輕劑 (平和 )因醫(yī)皇族要小心，對平民較無效 46 (三 ) 、實証醫(yī)學(xué)不足 – 中醫(yī)本身並不是科學(xué)，不具有科學(xué)的基本性質(zhì)，其理論體系與現(xiàn)代科學(xué)並不相容。由此看來 ,用狀態(tài)診斷 ,也可以涵蓋西醫(yī)“病”的診斷 ,且有利于西醫(yī)學(xué)的發(fā)展。它是一個開放的體系。而中醫(yī)療法雖不能完全控制腫瘤生長 ,但可以提高機(jī)體免疫力和體能狀態(tài) ,提高生質(zhì)量 ,病人存活期間 ,仍可以享受並有尊嚴(yán)的生活。中藥藥性與西藥一樣是由其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定的，研究中藥藥性必頇要研究中藥藥物構(gòu)性、構(gòu)效關(guān)係，然而學(xué)術(shù)界對這一問題的研究明顯滯後。 ? 化學(xué)反應(yīng)中的電子及帶電基團(tuán)從能級較低的軌道躍遷到能級較高的軌道時，需要吸收能量為陰々反之，需要釋放能量為陽。 ? 假說 2〆中藥四氣五味宏觀化學(xué)成分說 。 65 (五 ) 、 如何統(tǒng)一語言 ? 三個假說將成為表達(dá)中醫(yī)藥的基本“語言” 66 三個假說將成為表達(dá)中醫(yī)藥的基本“語言” ? 一味中藥有多達(dá)成百上千種化學(xué)成分，中藥四氣五味到底與其化學(xué)成分有何關(guān)係，這些問題既讓人好奇，也讓人望而生畏，所以在這一中醫(yī)藥現(xiàn)代化關(guān)鍵領(lǐng)域的研究上一直沉寂。 ? 1853年，英國醫(yī)生 Snow首次應(yīng)用氯仿為維多利亞女王實施無痛分娩手術(shù)後，開始深入研究吸入性全身麻醉藥，在研究過程中，確定了首先測定藥物沸點(diǎn)和飽和蒸汽壓的實驗原則，這是歷史上人類首次考慮到藥物分子的理化性質(zhì)與生理活性的關(guān)系，是構(gòu)效關(guān)系研究的雛形。 70 藥動相的構(gòu)效關(guān)系 ? 藥物和其他生理活性物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)需要經(jīng)過吸收、分布、代謝、排洩的過程，藥物的這一過程被稱作藥物動力相，簡稱藥動相。 72 ? 根據(jù)受體學(xué)說，藥物和其他生理活性物質(zhì)產(chǎn)生作用，是通過與機(jī)體內(nèi)受體的結(jié)合實現(xiàn)的。 實驗顯示，以生物電子等排體取代的活性物質(zhì)分子在生物體內(nèi)有相似的生理過程，並且作用於相同的受體。 除了上面提到的 Hansch、 CoMFA、 CoMSIA方法，還有 FreeWilson方法、分子鏈接性方法、單純形方法、斐波那契搜索法、 HQSAR、模式識別等定量構(gòu)效關(guān)系研究方法。 78 ? 幾乎在 Hansch方法發(fā)表的同時， Free等人發(fā)表了 FreeWilson方法，這種方法直接以分子結(jié)構(gòu)作為變量對生理活性進(jìn)行回歸分析。 79 二維定量構(gòu)效關(guān)系 ? 二維定量構(gòu)效關(guān)系方法是將分子整體的結(jié)構(gòu)性質(zhì)作為參數(shù)，對分子生理活性進(jìn)行回歸分析，建立化學(xué)結(jié)構(gòu)與生理活性相關(guān)性模型的一種藥物設(shè)計方法，常見的二維定量構(gòu)效關(guān)系方法有 Hansch方法、 Free